碳青霉烯类抗生素耐药及治疗挑战

聂署萍，陆学东

碳青霉烯类抗生素耐药及治疗挑战

聂署萍，陆学东

碳青霉烯类抗生素曾被认为是临床治疗革兰阴性杆菌感染的最后一道防线。随着一系列碳青霉烯酶的出现，临床分离的碳青霉烯类抗生素耐药菌日益增多，并且这些病原菌常同时携带其他多种耐药基因，几乎对所有抗生素耐药，其所引起的感染有很高的病死率。本文对碳青霉烯类抗生素耐药现状、耐药机制及相关感染的治疗进行综述。

青霉属；抗菌药；药物耐受性；治疗学

碳青霉烯类抗生素是目前抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺抗生素，通过抑制细胞壁粘肽合成酶即青霉素结合蛋白合成细胞壁粘肽，导致细菌胞壁缺损、胞内渗透压改变和细菌溶解，从而发挥抗菌作用。其抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，被认为是治疗多重耐药的革兰阴性杆菌严重感染的最后一道防线。然而，随着各种碳青霉烯酶的出现，其耐药菌日益增多。这些耐药菌主要包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌科细菌，通常表现为多重耐药。本文就碳青霉烯类抗生素耐药现状、机制及治疗挑战进行简要综述。

1 碳青霉烯类抗生素耐药现状

21世纪早期，碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）极其罕见，但经过几次暴发流行后已在世界范围内播散，且日益严重。CRE在美国42个州均有检出，且检出率在过去的10年间翻了4倍[1]。2006—2007年美国国家医疗保健安全网数据表明，大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达到4.0%。肺炎克雷伯菌的耐药率则从2001年的2%上升至2010年的10%[2]。2011年包括欧洲21个国家在内的耐药监测数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素平均耐药率为8.4%；大肠埃希菌的耐药率低于肺炎克雷伯菌，但除以色列和意大利以外其他国家其耐药率均超过1%[3]。在拉丁美洲国家如巴西、哥伦比亚、厄尔多瓜和巴拿马等，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率为9%左右[4]。在中国，CRE的流行情况同样十分严峻。2010年全国细菌耐药监测网对我国10个省市14家医院的监测结果显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率分别为1.6%和8.8%，对美罗培南的耐药率分别为1.4%和8.9%[5]。2011年Jones等[6]报道我国12家大型医疗机构大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率为2.1%～4.3%。与CRE比较，对碳青霉烯类抗生素耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌检出率更高，且多重耐药现象更严重。Castanheira等[7]报道2009—2011年14个欧洲及地中海国家25.6%的铜绿假单胞菌对碳青霉烯药物不敏感。韩国的一项调查结果显示，1997—2009年对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌的分离率从17%上升到26%，鲍曼不动杆菌的耐药率则从1%上升至51%[8]。有文献报道2003—2007年4年间英国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌从7%上升至24%[9]。而2007年的另一项国际监测数据也显示欧洲碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的分离率为22%左右，亚洲某些国家的分离率高达50%[10]。Su等[11]报道中国台湾地区碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的分离率从2003年的14.1%上升至2008年的46.3%。2011年我国细菌耐药监测网数据显示，全国149家医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的平均耐药率分别为29.0%和22.9%，鲍曼不动杆菌对这二种药的平均耐药率分别为58.4%和57.1%[12]。

2 碳青霉烯类抗生素耐药机制

革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要包括3个方面：①β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生；②药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低；③细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达。其中，碳青霉烯酶的产生是最主要的机制。

2.1 主要的碳青霉烯酶按照Ambler分类，碳青霉烯酶可进一步分为A、B和D三类。目前广泛流行的主要有A类的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC）、B类的对亚胺培南耐药的金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases resistant to imipenem,IMP）、Verona整合子编码的金属β-内酰胺酶（Verona integron-encoded metalloβ-lactamase,VIM）和新德里金属β-内酰胺酶（the New Delhimetallo-β-lactamase,NDM）以及D类的苯唑西林酶（oxacillinase,OXA）-48和OXA-181等[13]。

2.1.1 A类碳青霉烯酶其为丝氨酸酶，包括KPC、圭亚那超广谱β-内酰胺酶（Guiana extended-spectrumβ-lactamase,GES）、非金属碳青霉烯酶（nonmetallo-carbapenemase-A,NMC-A）/水解亚胺培南的β-内酰胺酶（imipenem-resistantβ-lactamase,IMI）、粘质沙雷菌酶（Serratiamarcescens enzyme,SME）、SFC及BIC等β-内酰胺酶，除KPC流行广泛外，其他各型仅偶见。NMC-A是一种染色体介导的碳青霉烯酶，1993年在法国从一株阴沟肠杆菌中分离，至今仍罕见报道[14]。IMI-1最初分离自美国西南部的一株阴沟肠杆菌染色体上，但随后从一株阿氏肠杆菌质粒中分离出其变异体IMI-2[15]。SME-1最早于1982年分离自伦敦的一株粘质沙雷菌，随后在美国、加拿大和瑞典陆续分离出SME-2及SME-3。目前染色体编码的SME型碳青霉烯酶在北美洲仍偶有检出[16]。SFC-1及BIC-1均分离自环境微生物，前者分离于一株居泉沙雷菌，后者来源于一株荧光假单胞菌[17]。GES型为获得性β-内酰胺酶，目前共检出7种有水解活性的亚型（GES-1、GES-2、GES-4、GES-5、GES-6、GES-11和GES-14）。GES型碳青霉烯酶在欧洲、南非、亚洲及中东地区皆有报道[18]。

目前，产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。它最早于1996年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12种KPC酶报道[19]。美国36个州都有检出，且大部分的流行株经脉冲电场凝胶电泳或多位点序列分型证实为ST258克隆株[1]。除美国外，KPC目前广泛流行在地中海盆地包括以色列、希腊、意大利以及南美洲的哥伦比亚、阿根廷和巴西。2006年我国首次在浙江省分离到产KPC-2的肺炎克雷伯杆菌[20]。blaKPC基因定位于高度保守的Tn3转座子Tn4401，该转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或β-内酰胺酶基因，使产KPC酶的细菌表现出多重耐药。并且由于基因元件的可移动性，KPC酶陆续在其他肠杆菌中检出，如大肠埃希菌、产酸克雷伯、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属。此外，KPC酶在铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中也有发现。

2.1.2 B类碳青霉烯酶金属β-内酰胺酶（metalloβ-lactamases,MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的β-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA所抑制。它在革兰阴性杆菌中表达时导致细菌对青霉素、头孢菌素及碳青霉烯类抗生素耐药，不能被克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂所抑制。氨曲南既无法被降解也无法抑制MBLs。目前，在全球范围内广泛传播的MBLs包括IMP、VIM和NDM-1等。这些MBLs定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。

1991年IMP-1在日本的一株黏质沙雷菌中被发现，随后在日本、欧洲、巴西及亚洲其他国家都有广泛流行，多见于铜绿假单胞菌，目前已鉴定出42种IMP亚型[21]。VIM为另一种流行更广泛的MBLs，VIM-1是1997年发现于意大利一株铜绿假单胞菌中，随后VIM-2在法国南部的一株铜绿假单胞菌中被发现[22]。虽然VIM最初都发现于非发酵杆菌中，但其在肠杆菌中也日益增多。迄今为止，已有37种不同亚型VIM，其中VIM-2为世界范围流行最广的MBLs。其他MBLs（SPM-1、GIM-1、SIM-1、KHM-1和DIM-1等）有严格的地域性，这些酶中除SPM-1外，其他各型仅见于其发现国家。

NDM-1是2008年从一名尿道感染的印度裔瑞典人尿液中的大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌中检出的。该患者曾在印度新德里某家医院住院治疗，此菌株表现出对除粘菌素和氟喹诺酮类药物外的所有抗生素耐药，引起广泛关注[23]。但之后的一项回顾性研究发现，早在2006年印度医院中就有产NDM-1细菌流行[24]。此外，印度一项水源监测调查显示，在4%的饮用水及30%的渗透水样本中检出blaNDM-1，其中包括11种此前未见检出的菌种，如毒力很强的鲍氏志贺菌和霍乱弧菌[25]。随后有文献报道NDM-1在巴尔干半岛及中东地区流行[26-27]。我国最早于2010年在宁夏回族自治区检出产NDM-1的屎肠球菌，在福建省检出产NDM-1的鲍曼不动杆菌[28]。迄今为止，已经检出7种NDM亚型（NDM-1至NDM-7），其中NDM-1流行最为广泛，已在除美国中部及南部外的全球大部分国家和地区被分离和报道。

2.1.3 D类碳青霉烯酶其由一群OXA变异体构成，大部分的OXA酶不能被商业化的β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但在体外能被NaCl抑制，它们对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力。已报道了超过250种OXA酶，以下列几种亚型为主：OXA-23、OXA-27、OXA-24/40、OXA-25、OXA-26、OXA-48、OXA-51、OXA-66、OXA-69、OXA-58和OXA-143。1993年报道了首例具有水解碳青霉烯药物活性的获得性OXA酶——OXA-23，分离自苏格兰的一株鲍曼不动杆菌中[29]。接着，世界各地都有质粒或染色体携带OXA-23的报道。除了2002年在一株奇异变形杆菌中检出外，OXA-23群几乎全部检出于鲍曼不动杆菌中。OXA-40曾在西班牙及葡萄牙引起克隆暴发，其他欧洲国家及美国也有检出[30]。OXA-24和OXA-40仅有2个氨基酸差异，而OXA-25和OXA-26是OXA-40点突变产物。OXA-58分离自法国的一株鲍曼不动杆菌，在世界各地均有报道，仅在鲍曼不动杆菌中检出[31]。OXA-48最早在土耳其的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中检出，早期认为该酶仅在土耳其流行，但几年后，在多种肠杆菌科细菌中检出OXA-48，且遍布中东地区、北美洲和欧洲[32]。目前，OXA-48至少有6种变异体（OXA-48、OXA-162、OXA-163、OXA-181、OXA-204和OXA-232）。

2.2 外膜通透性下降及主动外排表达增多细胞膜上有亲水性的药物通过蛋白，称为外膜孔蛋白，膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低。但膜孔蛋白缺失并不能单独导致细菌对碳青霉烯类抗生素耐药，而只能引起对碳青霉烯类抗生素的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）值升高，通常与其他耐药机制一起协同作用导致细菌对碳霉烯类耐药。在细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统，根据染色体同源性不同将外排泵分为RND家族、MFS超家族、ABC超家族、SMR家族和MATE家族等。其中RND家族外排泵与细菌耐药有密切关系，大肠埃希菌以acrAB-TlC起主要作用，铜绿假单胞菌以MexABOprM起主要作用，鲍曼不动杆菌以AdeABC起主要作用。

2.3 青霉素结合蛋白改变碳青霉烯类抗生素通过抑制细胞壁粘肽合成酶即青霉素结合蛋白合成细胞壁粘肽，从而导致细菌胞壁缺损，胞内渗透压改变，细菌溶解而发挥抗菌作用。青霉素结合蛋白的数量、种类或与抗生素结合力的改变都会导致细菌对抗生素耐药情况的改变。

3 治疗挑战

碳青霉烯类抗生素耐药株往往同时携带其他多种耐药基因，表现为多重耐药性，使临床可选择的治疗药物非常有限，目前主要的治疗药物有多粘菌素（包括粘菌素）、替加环素及磷霉素，并且这些药物的疗效也不确切[32]。

3.1 主要的治疗药物除假单胞菌属和变形杆菌对替加环素天然耐药外，替加环素已被成功用来治疗多种多重耐药革兰阴性菌引起的感染。Poulakou等[33]回顾性分析了在重症监护病房用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的临床表现，结果表明其成功率为80%。Ahmed等[34]也报道替加环素在体外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌对替加环素敏感。但是，现在越来越多的学者发现单独使用其来治疗耐药菌引起的严重感染效果不容乐观[35]。美国食品药品监督管理局的13项临床试验结果表明，使用替加环素治疗CRE引起的严重感染时，其病死率显著高于对照组（50.0%vs7.7%）[36-37]。另一项Meta分析结果与之类似，选用替加环素治疗严重感染的病死率显著高于其他药物（包括左氧氟沙星、碳青霉烯类抗生素、头孢曲松和氨苄西林/舒巴坦）[34]。此外，由于其在血液中的分布浓度远低于其对大多数细菌的MIC，因此不推荐用于治疗血流感染。

单独使用多粘菌素治疗时也存在类似的结果。有研究表明单独使用多粘菌素或碳青霉烯类抗生素治疗产KPC酶的肺炎克雷伯菌引起的菌血症时，病死率高达66.7%，但联合用药时病死率为12.5%[38]。单独使用多粘菌素临床疗效差与很多因素有关，给药方案便是其中之一，很多研究人员致力于应用时间-杀菌曲线来评估其与多种不同抗生素的协同效应。多粘菌素B与利福平及多粘菌素E与替加环素对KPC酶阳性细菌有很好的协同效应[39]。另外，多粘菌素与亚胺培南在体外对产VIM酶肺炎克雷伯菌也有很好的协同作用，但通常针对那些对这二种药物敏感，或至少对多粘菌素敏感的细菌[40]。

磷霉素能用来治疗产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌引起的泌尿道感染，但对非泌尿道病原菌没有可靠的活性。有研究体外检测磷霉素对68株产KPC酶肺炎克雷伯菌的活性，结果显示56株对替加环素和多粘菌素同时耐药的细菌中，49株对磷霉素敏感[41]。但另一项研究显示磷霉素仅对1693株多重耐药铜绿假单胞菌中30.2%的细菌有效，对85株多重耐药的鲍曼不动杆菌中3.5%的细菌有效[42]。

3.2 常用的有效联合治疗方案多粘菌素（多粘菌素B或E）联合其他抗生素来治疗产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌，有很好的协同作用。如多粘菌素B联合利福平或亚胺培南治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌，能使多粘菌素B的MIC减低一半[43]。此外可使用磷霉素联合美罗培南/庆大霉素/多粘菌素等来治疗产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌引起的泌尿道感染。多粘菌素B与替考拉宁或万古霉素联合，替加环素与多粘菌素联合，多粘菌素B、亚胺培南和利福平的三重联合对多重耐药鲍曼不动杆菌有较好的活性。对多重耐药铜绿假单胞菌感染，可首选头孢哌酮/舒巴坦与阿米卡星、环丙沙星或磷霉素联用。其次可选择阿米卡星分别与头孢他啶、美罗培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦联用，环丙沙星与哌拉西林/他唑巴坦联用。此外，也可选择多粘菌素B联合碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类或β-内酰胺类抗生素中的一种或数种[44]。

3.3 新药的研发进展目前正在进行临床试验的几个新药在体外显示有良好的活性，它们包括β-内酰胺酶抑制剂（NXL104、penem-1、penem-2、MK-7655和ME1071）、氨基糖苷类衍生物（plazomicin）、多粘菌素衍生物（NAB739和NAB7061）和新的单环β-内类酰胺类及其酶抑制剂（BAL30072）等[45-50]。

NXL104是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，与头孢他啶、头孢洛林和氨曲南联合使用时能显著降低后者对产碳青霉酶肠杆菌科细菌的MIC。头孢菌素与NXL104联合使用不能抑制MBLs，但氨曲南与NXL104联合使用能有效抑制多种碳青霉烯酶包括MBLs[50]。

Penem-1及penem-2是β-内酰胺酶抑制剂，能抑制KPC-2，与头孢吡肟联合使用时能降低其对88.1%的产KPC肺炎克雷伯菌的MIC[45]。MK-7655也是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，在体外对A类和C类碳青霉烯酶有很好的活性，目前与亚胺培南联合使用治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌[46]。ME1071是顺丁烯二酸衍生物，能完全抑制MBLs，与碳青霉烯类抗生素联合使用时能大大降低其对产MBL铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌的MIC[47]。

Plazomicin是氨基糖苷类衍生物，具有抗碳青霉烯类抗生素耐药细菌的活性，在体外对产KPC的肺炎克雷伯菌的MIC显著低于庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星，并且可能对部分铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有效[48]。

NAB739和NAB7061是多粘菌素衍生物，且神经毒性比目前上市的多粘菌素药物低。在一项小规模的研究中，NAB739对9株产碳青酶酶且对多粘菌素敏感的细菌有效。NAB7061与利福平联合使用对7株产碳青酶酶（包括一株对多粘菌素耐药）的细菌有效[49]。

[1]Gupta N,Limbago BM,Patel JB,et al.Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:epidemiologyand prevention［J］.Clin infect Dis, 2011,53(1):60-67.

[2]Perez F,Van Duin D.Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:a menace to ourmostvulnerable patients［J］.Cleve Clin JMed,2013, 80(4):225-233.

[3]Jones RN,Flonta M,Gurler N,et al.Resistance surveillance program report for selected European nations(2011)［J］.Diagn Microbiol Infect Dis,2013,78(4):429-436.

[4]Jones RN,Guzman-Blanco M,Gales AC,etal.Susceptibility rates in Latin American nations:report from a regional resistance surveillance program(2011)［J］.Braz JInfect Dis,2013,17(6):672-681.

[5]朱德妹，汪复，胡付品，等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2011，11(5):321-329.

[6]Jones RN,Castanheira M,Hu B,et al.Update of contemporary antimicrobial resistance ratesacross China:reference testing results for 12 medical centers(2011)［J］.Diag Microbiol Infectious Dis, 2013,77(3):258-266.

[7]Castanheira M,Deshpande LM,Costello A,etal.Epidemiology and carbapenem resistancemechanismsof carbapenem-non-susceptible Pseudomonasaeruginosa collected during 2009-11 in 14 European and Mediterranean countries［EB/OL］.［2014-03-06］.http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Epidemiology+and+carbapenem+ resistance+mechanisms+of+carbapenem-non-susceptible+Pseudomonas+aeruginosa.

[8]Lee K,Yong D,Jeong SH,etal.Multidrug-resistant Acinetobacter spp.:increasingly problematic nosocomialpathogens［J］.Yonsei Med J,2011,52(6):879-891.

[9]Higgins PG,Dammhayn C,Hackel M,et al.Global spread of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii［J］.J Antimicrob Chemother,2010,65(2):233-238.

[10]Abdalhamid B,Hassan H,Itbaileh A,et al.Characterization of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clinical isolates in a tertiary care hospital in Saudi Arabia［J］.New Microbiol,2014, 37(1):65-73.

[11]Su CH,Wang JT,Hsiung CA,et al.Increase of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii infection in acute care hospitals in Taiwan:association with hospital antimicrobial usage［J］.PLoS One,2012,7(5):e37788-6.

[12]李耕，吕媛，郑波.卫生部全国细菌耐药监测网2011年度非发酵革兰阴性杆菌耐药监测［J］.中国临床药理学杂志，2012，28(12): 883-887.

[13]Poirel L,Potron A,Nordmann P.OXA-48-like carbapenemases: the phantom menace［J］.J Antimicrob Chemother,2012,67(7): 1597-1606.

[14]Nordmann P,Mariotte S,Naas T,etal.Biochemical properties of a carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase from Enterobacter cloacae and cloning of the gene into Escherichia coli［J］.Antimicrob AgentsChemother,1993,37(5):939-946.

[15]Yu YS,Du XX,Zhou ZH,et al.First isolation of blaIMI-2 in an Enterobacter cloacae clinical isolate from China［J］.Antimicrob Agents Chemother,2006,50(4):1610-1611.

[16]Carrer A,Poirel L,Pitout JD,et al.Occurrence of an SME-2-producing Serratiamarcescens isolate in Canada［J］.Int JAntimicrob Agents,2008,31(2):181-182.

[17]Girlich D,Poirel L,Nordmann P.Novelambler class A carbapenemhydrolyzing beta-lactamase from a Pseudomonas fluorescens isolate from the Seine River,Paris,France［J］.Antimicrob Agents Chemother,2010,54(1):328-332.

[18]Viau RA,Hujer AM,Marshall SH,etal."Silent"dissemination of Klebsiella pneumoniae isolates bearing K.pneumoniae carbapenemase in a long-term care facility for children and young adults in Northeast Ohio［J］.Clin Infect Dis,2012,54(9):1314-1321.

[19]Grosso F,Quinteira S,Peixe L.Understanding the dynamics of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii lineages within Portugal［J］.Clin Microbiol Infect,2011,17(8):1275-1279.

[20]Wei ZQ,Du XX,Yu YS,et al.Plasmid-mediated KPC-2 in a Klebsiella pneumoniae isolate from China［J］.Antimicrob Agents Chemother,2007,51(2):763-765.

[21]Riccio ML,Franceschini N,Boschi L,etal.Characterization of the metallo-beta-lactamase determinant of Acinetobacter baumannii AC-54/97 reveals the existence of blaIMPallelic variants carried by gene cassettes ofdifferent phylogeny［J］.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(5):1229-1235.

[22]Poirel L,Naas T,Nicolas D,et al.Characterization of VIM-2,a carbapenem-hydrolyzingmetallo-beta-lactamase and its plasmidand integron-bornegene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate in France［J］.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(4): 891-897.

[23]Yong D,Toleman MA,Giske CG,et al.Characterization of a new metallo-beta-lactamasegene,blaNDM-1,and a novel erythromycin esterase gene carried on aunique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India［J］.Antimicrob Agents Chemother,2009,53(12):5046-5054.

[24]Patel G,Bonomo RA."Stormy waters ahead":global emergence of carbapenemases［J］.FrontMicrobiol,2013,4:48.

[25]Khan AU,Nordmann P.Spread of carbapenemase NDM-1 producers: the situation in India and whatmay be proposed［J］.Scand J Infect Dis,2012,44(7):531-535.

[26]Struelens MJ,Monnet DL,Magiorakos AP,et al.New Delhimetallo-beta-lactamase 1-producing Enterobacteriaceae:emergence and response in Europe［J］.Euro Surveill,2010,15(46):19716.

[27]Poirel L,Al Maskari Z,Al Rashdi F,et al.NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae isolated in the Sultanate of Oman［J］.J Antimicrob Chemother,2011,66(2):304-306.

[28]Patel G,Bonomo RA.Status report on carbapenemases:challenges and prospects［J］.ExpertRev Anti InfectTher,2011,9(5):555-570.

[29]Gogou V,Pournaras S,GiannouliM,etal.Evolution ofmultidrugresistant Acinetobacter baumannii clonal lineages:a 10 year study in Greece(2000-09)［J］.JAntimicrob Chemother,2011,66(12): 2767-2772.

[30]Lopez-Otsoa F,Gallego L,Towner KJ,etal.Endemic carbapenem resistance associated with OXA-40 carbapenemase among Acinetobacter baumannii isolates from a hospital in Northern Spain［J］. JClin Microbiol,2002,40(12):4741-4743.

[31]Poirel L,MarquéS,Héritier C,etal.OXA-58,a novel class Dβlactamase involved in resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii［J］.Antimicrob Agents Chemother,2005,49(1):202-208.

[32]van Duin D,Kaye KS,Neuner EA,et al.Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:a review of treatment and outcomes［J］.Diagn microbiol Infect Dis,2013,75(2):115-120.

[33]Poulakou G,Kontopidou FV,Paramythiotou E,etal.Tigecycline in the treatment of infections from multi-drug resistant gram-negative pathogens［J］.J Infect,2009,58(4):273-284.

[34]Ahmed NH,Baba K,Clay C,et al.In vitro activity of tigecycline against clinical isolates of carbapenem resistant Acinetobacter baumannii complex in Pretoria,South Africa［J］.BMC Res Notes, 2012,5:215.

[35]Cai Y,Chai D,Wang R,etal.Colistin resistance of Acinetobacter baumannii:clinical reports,mechanisms and antimicrobial strategies［J］.JAntimicrob Chemother,2012,67(7):1607-1615.

[36]Prasad P,Sun J,Danner RL,et al.Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials［J］.Clin Infect Dis,2012,54(12):1699-1709.

[37]Tasina E,Haidich AB,Kokkali S,etal.Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases:a meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis,2011,11(11):834-844.

[38]Lee GC,Burgess DS.Treatment of Klebsiella pneumoniae carbapenemase(KPC)infections:a review of published case series and case reports［J］.Ann Clin Microb Antimicrob,2012,11:32.

[39]Canton R,Akóva M,Carmeli Y,et al.Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe［J］.Clin Microbiol Infect,2012,18(5):413-431.

[40]Tzouvelekis LS,Markogiannakis A,Psichogiou M,etal.Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae:an evolving crisis of global dimensions［J］.Clin Microbiol Rev,2012, 25(4):682-707.

[41]Endimiani A,Hujer AM,Perez F,etal.Characterization of blaKPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastern USA［J］.JAntimcrob Chemother,2009, 63(3):427-437.

[42]Falagas ME,Vardakas KZ,Tsiveriotis KP,etal.Effectiveness and safety of high-dose tigecycline-containing regimens for the treatmentofseverebacterialinfections［J］.Int JAntimicrob Agents,2014, 44(1):1-7.

[43]Bratu S,Tolaney P,Karumudi U,etal.Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn,NY:molecular epidemiology and in vitro activity of polymyxin B and other agents［J］.JAntimicrob Chemother,2005,56(1):128-132.

[44]曲芬，汤一苇，毛远丽.多重耐药菌的抗菌治疗［J］.传染病信息，2011，24(2):72-74.

[45]Mushtaq S,Warner M,Williams G,etal.Activity of chequerboard combinations of ceftaroline and NXL104 versusβ-lactamase-producing Enterobacteriaceae［J］.JAntimicrob Chemother,2010,65 (7):1428-1432.

[46]Livermore DM,Mushtaq S,Warner M,et al.Activity of aminoglycosides,including ACHN-490,against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates［J］.JAntimicrob Chemother,2011,66(1): 48-53.

[47]Bassetti M,Ginocchio F,Mikulska M.New treatment options againstgram-negative organisms［J］.Crit Care,2011,15(2):215.

[48]Zhanel GG,Lawson CD,Zelenitsky S,et al.Comparison of the next-generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin,tobramycin and amikacin［J］.Expert Rev Anti Infect Ther,2012,10 (4):459-473.

[49]Vaara M,Sader HS,Rhomberg PR,etal.Antimicrobial activity of the novel polymyxin derivative NAB739 tested againstgram-negative pathogens［J］.J Antimicrob Chemother,2013,68(3):636-639.

[50]肖永红.治疗耐药细菌感染的抗菌药物研究进展［J］.传染病信息，2011，24(2):68-71.

（2014-03-18收稿 2014-04-25修回）

（责任编委 曲 芬 本文编辑 王 姝）

Carbapenem resistence and treatment challenges

NIE Shu-ping,LU Xue-dong*
Department of Laboratory Medicine,Futian Hospital,Guangdong Medical College,Shenzhen,Guangdong 518033,China
*Corresponding author,E-mail:luxuedong2004@163.com

Carbapenems were once considered the last line ofdefense againstserious infections with gram-negative pathogens. As carbapenemases are spreading,the incidence of carbapenem-resistant isolates is increasing.The rise of carbapenem resistance in these pathogens carrying additional resistance genes tomultiple antibiotic classes has created a generation of organisms nearly resistant to all available therapy and the infections caused by these pathogens have been associated with high mortality rates.This review focuses on the current status and mechanisms of carbapenem resistance,and the treatment of related infections.

penicillium;anti-bacterial agents;drug tolerance;therapeutics

R379

A

1007-8134(2014)03-0134-05

518033深圳，广东医学院附属福田医院检验医学部（聂署萍、陆学东）

陆学东，E-mail:luxuedong2004@163.com