脓毒症治疗的现状与新进展

肖 为(综述)，杨明施(审校)

(中南大学湘雅三医院ICU,长沙 410013)

脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，如引起循环功能障碍则称脓毒性休克。SIRS、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征是一个连续发展的病理生理过程。全世界每年约有1800万例脓毒症患者，病死率达28%～50%，随着研究的深入，脓毒症的早期诊疗取得了较大的进步，但脓毒症的患病率仍逐年增加，已由原来的1.5%增加至6%[1]。脓毒症与ICU住院率、总住院天数的延长以及住院病死率密切相关，来自澳大利亚和新西兰的数据显示因脓毒症而入院的人数占ICU总人数的50%以上[2]。据调查每年用于脓毒症的治疗费用达170万美元，占ICU患者费用的40%，是ICU其他患者费用的6倍多[3]。

1 早期液体复苏和液体疗法

对于严重脓毒症、脓毒症性休克，及时有效的液体复苏与预后密切相关。2008年拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign,SSC)指南提出，对低血压或血乳酸升高>4 mmol/L的脓毒症患者应立即进行液体复苏，而不是延迟至ICU收住后再进行。早期复苏目标包括：维持中心静脉压在8～12 mm Hg，平均动脉压≥65 mm Hg，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，中心静脉(上腔静脉)氧饱和度≥70%或混合静脉氧饱和度≥65%，必要时输注红细胞悬液使血细胞比容≥30%[4]。早期目标指导治疗已经得到充分的肯定，2012年SSC指南仍然推荐2008年SSC中的早期复苏目标，并强调在无能力取得中心静脉血氧饱和度的医院，建议将脓毒症患者的血乳酸尽快降至正常水平[5]。

早期液体复苏对于纠正重症感染低血压、低血容量、脏器功能不全以及改善器官灌注和细胞代谢上至关重要。一项来自于急诊科的数据显示，实施早期目标指导治疗后2年与实施早期目标指导治疗前1年相比，脓毒症患者1年病死率下降了12%[6]。Murphy等[7]研究显示，早期充分液体复苏的同时结合晚期保守液体复苏，可降低急性肺损伤休克患者的病死率。另一项回顾性研究总结了778例患者前4日的液体治疗情况，结果显示液体正平衡及中心静脉压升高与感染性休克患者病死率升高相关，中心静脉压可用于指导早期液体复苏[8]。早期目标指导治疗的重要性和急迫性已经得到肯定，它所规定的一些处理措施也已成为危重症干预的常用方法，其成功的关键在于能否在患者入院1 h内实施。

早期液体复苏之后通常还需要进一步行液体治疗，然而对于选择晶体液还是胶体液纷争一直存在。2012年SSC指南提出在初期的液体复苏中推荐使用晶体液，也可以使用白蛋白，但不建议使用万文和明胶。一项研究认为，4%的白蛋白可降低重度脓毒症患者的病死率[9]。但一项“胰岛素强化疗法和羟乙基复苏对重度脓毒症患者的有效性”的研究显示胶体可增加急性肾损伤的发生率和3个月的病死率[10]。Guidet等[11]的研究显示，使严重脓毒症患者液体复苏初始阶段达到血流动力学稳定，采用羟乙基淀粉所需的液体量显著少于盐水，而在肌酐清除率、尿液内肾损伤生物标志物、凝血功能等方面比较差异无统计学意义。Perner等[12]认为严重脓毒症患者复苏液体使用0.6%羟乙基淀粉130/0.4与乳酸林格液比较，前者的90 d死亡风险增加，并需要更多的肾脏低替治疗(renal replace treatment,RRT)。Myburgh等[13]研究认为羟乙基淀粉与生理盐水比较，其90 d生存率差异无统计学意义，但羟乙基淀粉组发生RRT、肺损伤和不良事件的概率显著高于生理盐水组。在选择重症患者的复苏液体时应细心考虑安全性、对患者最终结局的潜在影响和费用。2012年SSC建议脓毒症休克早期液体复苏推荐使用晶体，添加白蛋白，不建议使用羟乙基淀粉等分子质量>200或取代度超过0.4。

2 血管活性药物的使用

在液体复苏基础上仍不能恢复血压和器官灌注时，可考虑使用血管活性药物以提高血压、改善组织灌注。尽管理论上不同的药物有各自的优势，但目前还无证据显示某种血管活性药物在提高患者生存率方面显示出独特的优势。2008年SSC推荐的首选升压药为去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺，如果NE或多巴胺效果不明显，建议将肾上腺素作为首选药物。2012年SSC则推荐NE和肾上腺素为首选升压药。

2.1NE NE广泛用于脓毒性休克患者，它是一种α受体激动剂，具有较强的收缩血管的效应。Martin等[14]研究发现，NE为(1.5±1.2) μg/(kg·min)时，有93%患者的平均动脉压达到正常，而多巴胺为10～25 μg/(kg·min)时，有33%的患者平均动脉压达到正常，且NE在增加平均动脉压的同时不会对外周血流及肾血流造成不良影响，并且能增加氧供。Albanèse等[15]的前瞻性对比研究表明，NE升高脓毒症患者平均动脉压后，尿量增加至>50 mL/h的同时，24 h内尿量持续增加，血肌酐清除率和外围循环阻力(systemic circulation resistance,SVR)指数显著增加，且与肾血流量及肾小球滤过率增加一致。因此，在2012年SSC将NE作为一线推荐用药，剂量为0.01～5 μg/(kg·min)。

2.2多巴胺 伴有心力衰竭和心肌收缩力降低的脓毒症患者可使用多巴胺、多巴酚丁胺以改善心肌收缩力。多巴胺是NE和肾上腺素的前体，通过增加每搏量和心率来提高血压。与NE相比，多巴胺升血压的能力较弱。在ICU病房内，对于已补足血容量的休克患者，多巴胺是增强心肌收缩力、提高血压的一线药物。低剂量多巴胺对脓毒症患者内脏器官的保护作用尤其是对肾的保护作用是值得肯定的，有人提出在这种情况下多巴酚丁胺较多巴胺更有效[16]。作为β受体激动剂，多巴酚丁胺可使心肌收缩力增强、心率增快，但它也增加了恶性心脏事件的发生率。因此，实施早期目标治疗后持续低剂量注入多巴酚酊胺可增加患者心排指数、降低舒张末容积，改善患者预后。

3 控制感染

3.1早期经验性应用抗生素 经验性应用抗生素是根据感染常见病原菌及本科室在这一时期的细菌生态学资料，结合患者的临床表现，推断其感染的可能病原菌，并参考本科室细菌耐药现状及细菌耐药机制，选用合适的抗生素[17]。脓毒症早期在获得细菌培养标本后，应立即经验性的使用广谱抗生素，而不必等待药敏试验的结果。早期经验性应用抗生素可显著降低脓毒症患者的病死率。Kumar等[18]回顾分析了加拿大和美国10家医院(4个教学医院，6个社区医院)14个ICU病房1989年7月至2004年6月脓毒症休克患者的资料，结果显示抗生素应用开始时间是预测患者预后的重要因子，抗生素开始应用的时间每延迟1 h，患者的每小时生存率平均下降7.6%。

2012年SSC指南中推荐在诊断严重脓毒症和脓毒症休克的1 h内，应尽早静脉滴注广谱抗生素。联合治疗不超过3～5 d，然后根据细菌敏感情况降阶梯使用抗生素。以下是周发春等[19]提出的院内感染引发脓毒症的经验性抗菌药物选择建议(表1)，对于可能存在真菌感染的高危患者，2012年SSC建议将1,3β-D葡聚糖、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体作为侵袭性真菌感染诊断的参考指标。

3.2充分控制感染源 对于严重脓毒症患者还应进一步评估，确定其是否存在可控制的感染源。感染源的清除极为重要，如弥漫性腹膜炎和坏死性筋膜炎时需要急诊外科手术清除感染灶。腹腔感染手术治疗的目的是清除腹腔内化脓坏死组织，充分控制感染源[20]。ICU患者面临多种感染源的威胁，但由于镇静药物的影响，患者的临床表现很容易被掩盖，故应排除各种可能的感染源。

3.3血清降钙素原与髓系细胞触发受体1的应用 危重患者即使在无感染的情况下也会表现出血流动力学不稳定、器官功能衰竭等急性全身炎性反应的表现，在这种情况下很难判断患者是隐性感染还是非感染性SIRS，一些实验室检查可帮助鉴别细菌性脓毒症。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)是一个新的、具有潜在诊断价值的实验室指标。时兢等[21]研究显示，血清PCT水平在脓毒症组与非脓毒症组、在血培养阳性脓毒症组与血培养阴性脓毒症组差异均有统计学意义(P<0.05)。然而最近的一项Meta分析认为，PCT鉴别诊断非细菌性炎性反应和脓毒症的特异性<80%[22]。2012年SSC提出不建议将PCT作为重症感染的指标，在未发现感染证据时，PCT低水平可用于辅助停用经验性抗生素治疗。

髓系细胞触发受体1是近年来发现的一个新型的炎性疾病的诊断指标，Gibot等[23]研究表明血浆髓系细胞触发受体1水平在鉴别SIRS和脓毒血症上有着极高的价值，工作特征曲线下面积(area under curve，AUC)为0.97，而前PCT的AUC为0.85，C反应蛋白的AUC为0.77。以60 μg/L为标准，血浆髓系细胞触发受体1鉴别SIRS与脓毒血症、感染性休克的灵敏度达96%，特异度89%。

表1 院内感染引发脓毒症的经验性抗菌药物选择建议(感染部位为决策依据)

4 糖皮质激素

目前，大剂量糖皮质激素已不作为脓毒症和感染性休克患者的常规用药。Meta分析认为应用小剂量、较长疗程的治疗方案有利于提高严重脓毒症或感染性休克患者的休克逆转率或28 d生存率；应用大剂量、短程治疗的方案对提高患者的生存率无益甚至有害[24]。然而一项关于脓毒性休克的类固醇疗法的实验显示，对液体复苏和血管加压药物治疗后仍出现低血压的患者72 h内开始应用小剂量类固醇疗法，对病死率并无有益作用，但可缩短休克的持续时间[25]。以上研究提示，脓毒性休克患者若对血管升压药物无反应时，早期应用小剂量类固醇激素可能对疾病有益。接受激素治疗可能有利于更快的纠正休克状态(在最初的8 h)，但是这种获益必须考虑到其严重的感染和复发的休克[26]。2012年SSC建议对感染性休克的成人患者，在给予充分液体复苏和缩血管药物治疗后血流动力学若仍不稳定，则给予氢化可的松200 mg/d静脉输注(感染性休克患者建议单用氢化可的松)，不采用促肾上腺皮质激素刺激来确定哪些患者需接受皮质激素治疗。

5 控制血糖

2008年SSC指出患者病情稳定后，静脉使用胰岛素控制严重脓毒症患者的血糖水平。采用有效的胰岛素剂量调控方法，保持血糖<8.3 mmol/L。Kauffmann等[27]研究显示，将血糖控制在10 mmol/L与控制在6.1 mmol/L比较，后者低血糖发生率、死亡风险均增加。Mesotten等[28]将儿科ICU的700例患者随机分为强化血糖控制组和对照组，强化血糖控制组<1岁儿童控制血糖在2.78～4.45 mmol/L，1～16岁儿童控制血糖在3.89～5.56 mmol/L，对照组只有当血糖>11.94 mmol/L时使用胰岛素，当血糖下降到10 mmol/L时则停止使用胰岛素。对最终存活的569例患者进行随访研究并检测其智力、神经发育、注意力、运动协调、执行功能、记忆和行为等指标。结果显示，强化血糖控制治疗可改善患者运动协调性和认知灵活性，其他指标两组比较差异无统计学意义。2012年SSC指出对严重脓毒症患者进行程序化血糖管理，当连续2次血糖水平>10 mmol/L则应开始使用胰岛素治疗。

6 机械通气

除少数早期存在低氧血症的患者可应用无创通气外，对严重脓毒症患者出现急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(acute lung injury，ALI/acute respiratory distress syndrome，ARDS)时均应及时进行机械通气治疗以缓解组织缺氧状态。2008年SSC指南建议选择低平台压(≤30 cm H2O)、小潮气量(6 mL/ kg)通气，允许高碳酸血症的保护性肺通气策略；同时该指南提出应用呼气末正压(positive end expiratory pressure，PEEP)通气避免呼气末广泛肺泡萎陷，推荐运用撤机方案，在评估撤机能力的基础上对机械通气的严重脓毒症患者进行自主呼吸试验。对ALI/ARDS患者而言，高PEEP和低PEEP机械通气在病死率、机械通气时间、住ICU时间、器官衰竭等方面比较均无统计学意义[29]。

7 肾脏替代治疗

肾脏替代治疗的时机、剂量、模式等问题仍存争议。Chon等[30]认为，24 h内对败血症并发ALI的患者进行连续肾脏替代治疗可改善28 d病死率，研究提示开始肾脏替代治疗的时间可能比危险、损伤、衰竭、肾功能丧失、终末期肾病(risk,injury,failure,loss and end-stage，RIFLE)标准更能预测28 d病死率。两个研究组探讨了不同剂量透析组患者60、90 d病死率，结果显示高、低剂量组比较差异无统计学意义[31-32]。2008年SSC中指出对于重症感染和急性肾衰竭患者，建议选择连续肾脏替代治疗或间歇性血液透析治疗，2012年SSC指南推荐RRT用于液体管理，关于清除炎性介质等方面暂无相关意见。

8 活化蛋白C

活化蛋白C(activated protein C，APC)是近年来引起人们关注的一种具有促纤维蛋白溶解、抑制血栓形成以及炎症的血浆蛋白，是危重症患者凝血和炎症的重要效应物。Casserly等[33]评估了重组人体活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)治疗成人脓毒症的作用。该研究收录超过15 000例患者，结果显示接受rhAPC治疗的患者病死率显著降低，24 h内使用rhAPC的差异更明显。可见，rhAPC在严重脓毒症患者中应用价值。指南推荐对存在脓毒症致器官功能障碍伴临床评估具有高死亡风险的成人患者可使用rhAPC[一般急性生理和慢性健康估测评分(acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II)评分>25分或多器官功能衰竭]。

9 小 结

从巴塞罗纳宣言到SSC 2012指南的颁布，经历了10年的探索与研究，确立了脓毒症的集束化治疗体系。虽然在这个体系中仍存在很多的争议与不确定，但有研究显示脓毒症集束化方案的实施对脓毒症患者的病死率有明显的改善[6]。随着时间的推移，对于集束化治疗体系的依从性在也增加，成为脓毒症治疗的真正指南。与此同时，SSC脓毒症指南也再一次更新换代，相信SSC 2012能为脓毒症治疗提供更优秀的指导意见，使脓毒症的治疗再上一个新的台阶。

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