体外循环相关肺损伤的肺保护策略

刘海峰，孙莹杰，张铁铮，陈克研，周 锦

1.黑龙江省绥化市第一医院，黑龙江 绥化 152000；2.沈阳军区总医院麻醉科，辽宁 沈阳 110016

注：刘海峰与孙莹杰为共同第一作者

随着心血管外科手术技术的进步，体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)技术及系统的改进以及心脏保护措施的完善，心血管外科手术术后并发症和病死率显著下降， 但CPB后肺损伤仍是部分患者术后主要并发症之一。经历非生理性的循环后，患者术后多数会出现不同程度的肺功能减退，由于以亚临床症状的功能性改变居多且无显著临床症状，易被忽视，尽管只有0.4%～1.7%的患者术后表现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，但病死率却高达50%～70%[1]。因此，如何避免或减轻体外循环术后肺损伤一直是实验和临床研究的热点之一。体外循环肺损伤的发生机制相对复杂，迄今为止仍不明确。近年来，针对心血管手术围术期肺损伤的发生机制及肺脏保护策略做了很多的动物实验和临床研究，取得了一定的成果。本文将相关研究结果综述如下。

1 CPB所致肺损伤发生机制

心血管手术围术期肺损伤的发生机制目前尚无定论，多数学者认为，多种损伤因素综合作用，导致了CPB后肺损伤，其中起主要作用的，一是非感染性的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，另一个为肺缺血再灌注损伤。

1.1 全身炎症反应综合征 SIRS是CPB相关肺损伤的始动因素之一，也是围CPB期多种因素综合作用的结果。引起全身炎症反应的因素包括：(1)CPB自身因素，如血液与生物材料接触，肝素与鱼精蛋白等的使用，低温，心、肺、肠缺血再灌注损伤，肺脏CPB间停止通气以及微血栓的形成等；(2)非CPB因素，如全身麻醉、手术本身的应激性创伤等。

1.1.1 补体激活 目前被认为是CPB导致肺损伤的始动因素，CPB过程中血液与生物材料表面直接接触，术中应用肝素、鱼精蛋白，血管内皮损伤，麻醉等多种外源性因素，经过经典途径和非经典途径激活补体系统，血浆中C3水平上升，进而引起“炎症瀑布”的爆发，导致补体活性片段C3a与C5a等过敏毒素产生，促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放大量组胺、白三烯及前列腺素等炎性介质，导致外周血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩；刺激粒细胞释放脂质过氧化物酶、β葡萄糖醛酸酶、基质金属蛋白水解酶(MMPs)和弹性蛋白酶等溶酶体酶，破坏细胞外结构；同时释放氧自由基，引起肺小血管收缩、血管壁通透性增加[2]。

1.1.2 中性粒细胞聚集与激活 中性粒细胞(PMN)在肺内的聚集与激活是CPB后肺损伤发生机制的中心环节。机体受到感染、组织损伤后可产生并释放炎症介质到达损伤部位，同时吸引PMNs向炎症部位运动，PMNs具有微生物肽类的分泌和蛋白水解酶，与此同时也会释放IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β等多种细胞因子和IL-8、MIP-1a /β、IP-10等多种趋化因子，从而抑制炎症反应，发挥天然免疫作用。研究表明，CPB后患者肺功能的临床预后可能依赖于促炎和抗炎细胞因子之间的平衡[3]。

CPB后当补体系统被激活后，具有趋化作用的C5a 致PMN 在肺内聚集的同时将其激活。PMN被激活后与激活的内皮细胞相互作用增强，黏附于血管内皮细胞表面，通过受损的内皮屏障进入肺间质，并在间质内释放出基质金属蛋白酶(MMP)、PMN弹性蛋白酶(NE)等，使肺泡间质中原有的弹性蛋白被降解，细胞外结构破坏，使血浆中的白蛋白、激活的PMN进入肺间质和肺泡，从而引起肺水肿、肺血管阻力增加、肺顺应性下降、血氧含量降低，同时PMN在肺内释放大量氧自由基，导致周围肺组织及肺泡Ⅱ型上皮细胞结构破坏、肺表面活性物质(PS)表达降低，产生肺不张，加重肺部并发症[4,5]。

1.2 肺缺血再灌注损伤 CPB转流时上、下腔静脉被阻断，右心血液大部分被引进人工心肺机，肺动脉停止血液供应，肺部血供仅由支气管动脉和侧支循环供给，肺泡及血管处于缺血缺氧状态；同时由于血液在肺部分布不均匀、微血栓的形成、肺不能有效降温等原因，使肺脏进入到耗氧量大的高温高代谢状态，引起肺缺血性损害[6]。Schlensak等[7]研究发现，体外循环结束时，支气管动脉血流量下降为基础值的13%，1 h后可升高到基础值。心脏复跳后，肺循环开放，肺内蓄积的PMN一方面在肺释放氧自由基，改变肺毛细血管内皮细胞结构，使其细胞肿胀、管腔变窄或完全阻塞，直接导致肺间质水肿；另一方面氧自由基影响PS的生成，使肺泡表面张力降低，导致肺不张的发生，加重肺功能障碍[8,9]。

1.3 其他因素的影响

1.3.1 内毒素 CPB后，炎症介质及氧自由基在全身各组织中表达，大量内毒素可通过受损肠黏膜屏障进入血液循环，在血管内激活多核白细胞，促进炎症反应，释放细胞因子，激活补体，进而导致肺损伤[10]。

1.3.2 血小板聚集和微血栓形成 CPB期间应用抗凝药、低温及管道破坏等均可导致血小板聚集、激活，形成血小板聚合物，可释放5-羟色胺、前列腺素、血栓素A2、二磷酸腺苷等血管活性物质，可直接破坏肺血管内皮[11]。血小板聚合物一旦被纤维蛋白吸附即可转变为微血栓，此外，CPB转流过程中血液的有形成分受损破裂也可直接形成微血栓，CPB转流后期由于流速等因素促使肺内微血栓阻塞肺毛细血管床，肺内供血失衡，肺血管阻力增加，肺内小血管受损。

2 围术期CPB肺损伤的防治策略

2.1 CPB相关设备及技术改进

2.1.1 白细胞过滤 CPB时炎症介质大量表达释放，肺缺血再灌注时聚集的炎症介质产生级联效应，致使肺血管内皮细胞的通透性升高，血管内的有形成分渗漏到血管外，肺泡结构破损，导致术后肺水肿、肺不张、低氧血症等相关肺并发症出现，危及患者的生命[12]。中性粒细胞抑制装置(the leukocyte-inhibition-module,LM) 是以聚酯纤维为材料，其孔径约 40 μm，CPB时将其放置在动脉滤器的近端，一方面通过孔径大小滤出白细胞，另一方面利用离子吸附原理将白细胞吸附在漏网表层。应用LM可使体内白细胞降低，炎症介质减少，降低肺血管阻力、有效提高组织氧合，肺损伤可能性进一步减低[13]。但对于此项技术的疗效仍然存在争议，故尚未在临床广泛应用[14,15]。

2.1.2 超滤 超滤技术是目前应用在CPB中的重要技术之一。超滤装置通过滤出炎性介质、微血栓等有形有害物质，降低肺炎症反应，使肺微血管阻塞降低；同时可有效滤除多余的肺水，血液处于浓缩状态，红细胞比容和血浆白蛋白相对处于高水平，进而提高组织供氧，降低肺水肿的发生。实验表明，超滤技术的应用可使气道峰压降低、肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2)减少、肺顺应性提高，改善肺的弥散功能[16]，肺组织的形态学分析为超滤的肺保护作用也提供了相关证据。

2.1.3 CPB管道肝素化 各种生物涂层应用于CPB管道后可使管道的生物相容性增加，大大减轻了由于血液与CPB管道装置接触引起的SIRS和肺损伤。目前已经开展的CPB管道生物涂层包括：肝素、合成蛋白、多-2-甲氧乙基丙烯酸酯和磷酰胆碱等，其中肝素涂层应用最早也最广泛。研究发现，将CPB管道肝素化可抑制白细胞、血液细胞成分及体液性介质的激活，抑制血小板及细胞因子的活化，使组织相容性得到改善，进而降低肺血管阻力，改善肺内皮细胞屏障功能，提高肺的顺应性，起到肺保护作用[17,18]。Clark等[19]发现，此项技术的应用在物理干预层面从中受益，使得CPB心脏手术患者术后肺功能不全并发症明显减少。

2.1.4 肺动脉灌注 Sievers等[20]研究提示，肺动脉灌注技术的应用对围CPB期肺损伤具有保护作用，间断应用保护液对肺脏进行灌注，可防止患者在体外循环后肺的氧合功能下降。史艺等[21]通过动物实验发现，应用康斯特保护液( HTK液)进行肺动脉灌注，可遏制炎症反应，降低CPB期由炎症反应介导的肺损伤。Siepe等[22]发现，搏动性肺动脉灌注亦可减轻肺的炎性反应。CPB期间肺内血流超过正常血流的25%或肺动脉灌注的血流量达到30 mL/(kg·min)，就能明显减轻术后肺损伤。CPB过程中，含氧血肺动脉持续灌注不仅可以提供组织代谢所需的营养物质，减轻肺组织缺血、缺氧，还可以机械冲走肺内聚集的中性粒细胞及炎性介质，从而减轻缺血再灌注损伤和全身炎性反应，发挥肺保护作用。

2.1.5 膜式氧合器 膜式氧合器也称为膜肺，其设计原理与其他氧合器相比更符合正常人的生理状况，可避免血液与气体直接接触，能减轻微气栓破坏血液细胞和蛋白质，降低微栓塞、溶血、白细胞激活以及血小板激活，还可抑制补体激活及中性粒细胞在肺内聚集，具有肺保护功能[23]。

2.1.6 肺液体通气 此通气原理是利用液体灌注的方式向肺内注入液体代替气体，充盈气管、支气管树来完成氧和二氧化碳的交换，常用液体为全氟碳化合物，具有超强的携氧能力，无毒、易挥发，在肺内12～24 h内即可随着呼吸排出体外。由于全氟碳化合物具有PS样物质的作用，所以具备维持肺表面张力作用，可稳定肺泡形态结构。当灌注液进入肺内后，肺内液体重新分配，高比重的液体沉落至肺最下部，同时将大量氧带进局部区域，从而改善通气/血流比值。Williams等[24]研究表明，肺液体通气技术在一定程度上降低了全身炎症反应，降低了肺内炎症因子的活化，进而使肺功能不全发生率降低。

2.2 药物保护 目前应用于CPB肺保护的用药种类繁多，其共性是通过抑制或减少全身炎症反应这个环节来达到肺保护目的。

2.2.1 激素 多数学者认为，CPB所致炎症反应可以用糖皮质激素防治[25,26]，术前给予大剂量甲泼尼龙对肺表面活性物质有明显的保护作用。CPB期间给予糖皮质激素可抑制补体系统经典和旁路途径的激活，减少炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α的释放，减轻因细胞因子造成的血管扩张，降低血管通透性，减轻全身炎症反应，降低A-aDO2、增高PaO2，保护术后心肺功能。

2.2.2 蛋白酶抑制剂 乌司他丁作为一种广谱酶抑制剂，具有广泛的生物活性，可抑制多种丝氨酸蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等的活性，还具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放的作用。CPB围术期应用乌司他丁具有减少心肌抑制因子的生成、清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用，从而改善肺损伤患者的炎性症状，提高其抗氧化应激能力，缓解其病情，一定程度上改善患者的肺功能[27]。

2.2.3 麻醉药物 Liu等[28]研究发现，在缺血前给大鼠吸入七氟醚，可减轻肺缺血再灌注导致的肺滤过分数和肺湿/干比的增加。Gilroy等[29]研究发现，肺在缺血4 h后再灌注4 h，其肺微血管屏障功能改变，肺血管阻力(PVR)显著增加。七氟醚对CPB期肺保护机制可能通过抑制TNF-α表达，减少SIRS的发生，提高了肺内皮细胞的屏障功能，降低了肺微血管阻力，减少肺水肿的发生，从而起到保护作用。

2.2.4 谷氨酰胺 Singleton等[30]研究发现，在危重患者中补充谷氨酰胺二肽(GLN)可降低肺炎、脓毒症和菌血症的发生率。Engel等[31]研究发现，在行CPB后的心外科患者围术期静脉给予GLN，可以增加谷胱甘肽水平，抑制炎症反应。热休克蛋白70通过调节组织中ROS起保护作用。高光洁等[32]实验结果表明，GLN预处理在围CPB期能减轻缺血再灌注损伤(I/R)和SIRS，同时可预防肠道菌群异位和内毒素对肺泡上皮的损伤，通过调节水通道蛋白的表达促进肺水的运转，降低肺水肿的发生。GLN的肺保护作用机制主要是通过诱导热休克蛋白(HSP)70 达到细胞保护、调节炎症反应和免疫调节功能。由此可见，GLN对CPB下心脏手术患者的肺保护作用有潜在的临床研究价值。

3 结 语

综上所述，随着科技的飞速发展，心血管外科手术技术、麻醉技术、CPB技术等诸多技术水平的不断提高和完善，CPB围术期肺损伤的发生率已明显降低，相关的肺保护措施已在实验和临床中得到应用，但一些方法的有效性尚有争议，且一种方法多仅针对某一环节有意义，目前尚不能对CPB相关肺损伤完全避免，故心血管手术CPB围术期肺保护策略仍是许多学者研究关注的重点，多种方法联合应用以及多学科协作对降低CPB术后肺损伤的发生率、改善患者预后具有积极作用，相关的基础与临床研究仍有待探讨。

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