新型制剂技术提高姜黄素生物利用度的研究进展

毛 华，许小红

成都医学院药学院（成都 610083）

姜黄素是从姜黄中提取的一种黄色的多酚物质，具有良好的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。近年来研究［1］证明姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞的生长，显著减少肿瘤数目、缩小瘤体体积，因此美国国立肿瘤研究所已将姜黄素列为第三代癌化学预防药物，许多临床试验正在进行中。但是，由于姜黄素的半衰期较短，难溶于水中，在中性和碱性环境中易水解，这些特性均导致口服姜黄素后，生物利用度低，进而阻碍其在医药中的运用［2］。为克服以上不利因素，在新型制剂技术帮助下已经发现了某些方法可提高姜黄素的生物利用度：构建纳米粒或亚纳米粒释药系统；构建固体分散体释药系统；构建乳剂释药系统；构建脂质体释药系统等。本文综述了以上制剂方法在提高姜黄素生物利用度方面的研究进展。

1 纳米技术

姜黄素溶解性差，口服后姜黄素晶体不能很好地分散于肠道中。药物的溶解性与药物微粒的粒径有非常重要的关系，因此减小姜黄素颗粒粒径成为一种有效的方法。纳米粒由高分子物质组成，粒径在10～100nm内，药物可以溶解、包裹于高分子材料中。

聚乳酸－羟基乙酸共聚物（poly lactic－coglycolic acid，PLGA）是一种可降解的高分子有机化合物，具有良好的生物相容性和成囊、成膜性能，且无毒，被广泛应用于制药和医用工程材料领域。以PLGA为载体，制备姜黄素纳米粒，口服PLGA纳米粒可以提高水溶性、增加释放度、提高生物利用度；通过提高渗透性，抑制P－糖蛋白的释放，增加药物在肠道中滞留时间来促进肠道对药物的吸收［3］。不同分子量的PLGA对纳米粒在体内代谢过程有影响：高分子量的PLGA制成的纳米粒，相对生物利用度是低分子量PLGA纳米粒的1.67倍，是姜黄素粉末的40倍［4］。所以可以通过选择不同分子量的PLGA来控制药物的释放。

脂质纳米粒具有低毒性，生物降解性好，制备出来的纳米粒粒径小而均匀，适合用作药物传递的载体。脂质纳米粒是一种乳胶粒，粒径一般为100～400nm，具有胶体药物载体的一般优点，同时可避免或减小纳米粒载药系统的缺陷［5］。以Pluronic F－68作为表面活性剂，制备姜黄素－甘油单油酸脂质纳米粒，体外释放度研究［6］表明，该纳米粒具有明显的缓释作用，且细胞对姜黄素纳米粒的摄取率高于姜黄素。（5±3）℃条件下的稳定性研究表明姜黄素纳米粒前6个月相对于开始时的各种理化性质相对一致［7］。此外，脂质纳米粒可能具有一定的靶向运输作用，可以使局部组织器官的血药浓度明显增高［8］。

壳聚糖具有很好的生物学特点，如生物相容性、生物可降解性、带正电荷、低免疫原性和低生物活性，因此被广泛的用做药物释放的载体。壳聚糖与三磷酸盐通过离子交联作用制备的球形纳米粒，其药代动力学研究显示，药－时曲线下面积（AUC）是姜黄素的8.4倍［9］。此外，壳聚糖纳米粒还可提高红细胞对药物的摄取，纳米粒能完整的通过肠黏膜进入血液［10］。通过制备壳聚糖纳米粒，可降低姜黄素的粒径，增加粒子的表面积；提高其通过胃肠道的稳定性，从而提高进入血浆的药物浓度。

为了提高姜黄素在体内的生物利用度，就必须克服姜黄素本身的理化性质。药物的化学结构决定了其物理和化学性质，而将药物制备成为纳米粒制剂，使其稳定的存在于纳米粒中，从而隐藏其本身的理化性质，表现出纳米粒材料的性质，可有效提高药物的运输。因此，纳米粒是一种有效提高姜黄素生物利用度的制剂方法。

2 固体分散技术

水溶性载体固体分散体已被证明可提高药物的溶解性和相对生物利用度。固体分散体被认为是分子分散体，当药物以分子形式装载于载体上，可以使具有一定晶型的药物变为无定形，从而提高药物的溶解性。随着材料科学的发展，一些新材料和方法已经运用到固体分散体的制备中。

以聚苯乙烯为载体，高速搅拌微粒化制备的姜黄素纳米晶分散体，扫描电镜和偏光显微镜均显示，由于颗粒形成了固体分散体，在形态上发生了明显变化，颗粒的表面积显著增加，从而提高了其生物利用度。药代动力学实验［11］显示，口服该制剂（相当于姜黄素20mg／kg）后，最大浓度（Cmax）相对于灌胃姜黄素（100mg／kg）组提高了大约5.5倍，AUC提高了大约3倍。

醋酸纤维素（cellulose acetate，CA）也是一种可用于制备固体分散体的材料。由于CA的水溶性差，可加入甘露醇作为制孔剂，通过姜黄素、CA、甘露醇三者进行不同比例的处方筛选，可以制得不同的固体分散体。结果显示，CA占制剂的质量分数越高，释放度愈大，同时甘露醇的用量愈大，制剂的释放度越高。理化性质检测发现，微粒为无定形晶型，可显著提高微粒表面积；药代动力学分析得出，固体分散体比姜黄素、CA物理混合组的Cmax、AUC有显著提高，同时半衰期（tmax）从0.66h延长到了1.95h［12］。通过分散系统，减小了颗粒粒径，增大了比表面积，有助于药物的溶解和吸收。

姜黄素微粒存在一定的晶型，固体分散体是一种较好的改变药物自然晶型成为非晶型形态的技术。由于药物负载于材料上，减小了其粒径，增加了其表面积，从而有效提高了其溶解性。运用固体分散体技术，可以减小姜黄素本身的理化限制，增加姜黄素的稳定性［13］。

3 乳化系统和自乳化给药系统

纳米乳是一种由水相、油相、表面活性剂及辅助表面活性剂组成的高度均一、热力学稳定、液滴粒径在纳米级的透明或半透明乳剂（≤200nm）。通常情况下，纳米乳可用作水溶性差的药物的载体，以提高药物的溶解性，从而提高药物的生物利用度。姜黄素在Capryol 90（油相）中有较高的溶解度，可选择Capryol 90、Cremophor RH40（表面活性剂）和Transcutol P（辅助表面活性剂）构建纳米乳系统。药代动力学实验［14］显示，姜黄素装载纳米乳给药系统后，主要参数均有显著提高。以PEG600为油相，按照2∶1（体积比）的比例与聚氧乙烯蓖麻油乳化可以得到理想的纳米乳，该纳米乳可在37℃条件下稳定储存60d，具有良好的稳定性［15］。

20世纪80年代出现了自乳化给药系统（selfemulsifying drug delivery system，SEDDS），是一种有效地解决疏水性药物口服生物利用度低的方法。通过将药物、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂在含水的介质中温和震摇混合，即可得到水包油（O／W）的纳米乳，乳滴的粒径可以保持在≤100nm范围内［16］。以肉豆蔻酸异丙酯、Cremophor RH40、乙醇比例为2∶6∶2可以得到载药量最大的乳剂。体外释放度实验［17］证明，负载于SEDDS的姜黄素释放速度和总的释放度均明显高于姜黄素，并且姜黄素的生物利用度也得到了提高。此外，将搭载姜黄素的SEDDS样品，通过与二氧化硅（Aerosil 200）吸附，再通过喷雾干燥技术，可获得固体形态的姜黄素自乳化制剂。固体形态的SEDDS仍然与液态SEDDS的理化特性保持一致［18，19］。

基于纳米乳的药物传递系统被证明是一种很好地提高药物口服生物利用度的平台。通过选择合适的乳化剂和油相，并根据需要进行优化可获得理想的纳米乳。装载于纳米乳系统的姜黄素，可以减小其粒径，增加其溶出度，通过提高姜黄素穿透细胞膜的能力从而提高其生物利用度。同时，姜黄素装载入乳滴中，可以提高其抵抗外部环境的能力，保持其稳定性。

4 磷脂复合技术

脂质体由于具有生物降解性和潜在的巨大载药能力而被作为一种新的载药方式。脂质体通常由脂质层构成，双层膜的脂质层主要用于包裹脂溶性药物。脂质体可改变药物在体内的分布，从而延缓药物的清除时间，延长药物在体内的作用时间。采用乙醇注入法制备姜黄素长循环脂质体，可获得平均粒径在110nm的脂质体。动物实验［20］显示，长循环脂质体的生物利用度明显高于姜黄素和搭载普通脂质体的姜黄素；且具有很好的缓释效果（血消除半衰期是姜黄素的13倍，是姜黄素普通脂质体的1.3倍）。此外，一些新型的复合脂质体也可用于姜黄素脂质体的制备。将姜黄素包封于脂质体中并进行卡波姆包衣，可改善姜黄素的体内行为，增加原型药物的口服吸收、延长体内半衰期、提高生物利用度。包衣脂质体组Cmax是混悬组的2.76倍；包衣脂质体的相对生物利用度为281%，是未包衣脂质体的2.22倍［21］。采用乙醇注入法制备姜黄素含醇脂质体，经二氧化硅修饰后，得到姜黄素硅－醇质体。口服后，其相对生物利用度是姜黄素的1185.53%，是醇脂质体的225.56%［22］。另外，脂质体还可促进细胞对药物的摄取。

脂质体具有较好的组织相容性和细胞亲和性，可根据需要控制粒径大小，从而实现被动靶向的作用。但是目前的脂质体仍然面临很多挑战。由于使用的材料本身不太稳定，从而容易引起药物泄露或材料本身被氧化降解。希望通过不断改良，能克服这些限制。

5 小结与展望

研究证明姜黄素具有广泛的抗炎、抗肿瘤、抗微生物、抗痉挛、治疗糖尿病、保护肝功能以及保护中枢神经系统等药理学作用，但由于姜黄素口服生物利用度低，其药理作用几乎可以忽略。因此，为了提高姜黄素的口服生物利用度，近年来开发了许多新型制剂。这些制剂主要通过减小姜黄素的粒径，改变姜黄素的晶型，搭载脂溶性材料来提高其生物利用度。靶向制剂是近年来制剂研究的一个主要方向，很多新型制剂都具有一定的靶向作用。比如纳米粒和脂质体，这些制剂粒径大多在纳米级或者亚纳米级，进入血液后容易被巨噬细胞吞噬，可在肝脾等脏器聚集，从而实现药物在这些器官的聚集作用。而纳米乳可以部分通过肠淋巴系统吸收，避免了首过效应，提高了药物的生物利用度。姜黄素纳米乳在治疗一些经淋巴系统转移的肿瘤方面有巨大潜力。

目前，开发姜黄素的新型制剂仍然面临一些问题，主要因为这些制剂在动物体和人体内的研究还不够完善。有些制剂虽然提高了姜黄素的生物利用度，但还达不到有效的血药浓度。同时姜黄素新型制剂在安全性方面的研究还有待完善。综上所述，新型制剂在提高姜黄素生物利用度方面的探索还处于初始阶段，需要进一步对体内的药代动力学进行研究。通过相应的体内实验，尽早实现姜黄素在临床上的应用。靶向制剂在提高姜黄素生物利用度方面，将成为未来一个重点研究的方向。

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