儿童血管瘤治疗进展

王攀

（长江大学医学院，湖北 荆州434023）

曾同祥

（长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院皮肤科，湖北 荆州434020）

血管瘤是婴幼儿时期最容易发生的的良性肿瘤之一，尤其是在新生儿中，发病率较高为1%～2%，男女比例为1∶3［1］。其中约60%的病灶发生在患儿的头颈部，并且出生后生长迅速，尤其在出生后的6～12个月（增殖期），于1岁时其范围增加至最大，1岁以后进入消退期，在5岁时，约50%比例的患儿可消退。上个世纪80年代初期，Mulliken、Glowacki根据其血管内皮细胞的生物学特征分为血管畸形和血管瘤。血管瘤的发病机制普遍认为是血管内皮细胞的过度增生。其病理生理学特点表现为早期（6个月内）细胞增生活跃形成团块状，并出现大量肥大细胞［2］。出生6～12个月后，生长曲线变异，增长变缓慢，纤维脂肪组织增加，内皮细胞团扩大变缓，嗜酸性粒细胞侵入病灶，血管腔容量增加，同时出现较多凋亡细胞。1岁左右进入消退期，内皮细胞团界限模糊，纤维脂肪组织填充在其中，部分内皮细胞呈不规则血窦样。到5岁以后，大部分血管瘤消退完成，部分遗留真皮内毛细血管扩张、色素沉着或瘢痕。由于面部（如眼睑、鼻尖、面颊等部位）的血管瘤可能不能完全消退或者消退后有皮肤萎缩、瘢痕及毛细血管扩张等一系列后遗症［3］，故血管瘤处于增殖期时，应当提倡早期治疗。

目前，治疗血管瘤的方法非常多，主要有皮质内固醇激素治疗、γ－干扰素治疗、手术治疗、冷冻、介入栓塞、核素（32P、90se）微波热凝、硬化剂注射（临床主要用聚桂醇、平阳霉素等）。近20年来，由于激光的发展，在临床上取得较满意的效果，其中包括红外激光技术（Nd：激光、半导体激光）、脉冲染料激光（PDL）治疗，还有光动力治疗（PDT）。2008年普奈洛尔被发现治疗血管瘤具有显著疗效后，也被做为一种治疗手段，在临床上广泛应用。本文就近年来我国血管瘤的治疗研究进展综述如下。

1 激素治疗

包括口服皮质内固醇激素治疗和病灶局部注射皮质内固醇激素两类［4］。目前在大面积或增殖期血管瘤口服皮质内固醇激素治疗是最主要的方法，我国比较认同的治疗方案是口服泼尼松治疗。其主要的并发症包括库欣综合征、高血压、血糖升高、骨质疏松、诱发或加重感染、诱发消化道溃疡，甚至消化道出血或穿孔；长期使用还可导致生长缓慢及免疫系统异常。所以要注意它的副作用，治疗时可补充钾、钙剂以及护胃治疗等。Pandey等［5］认为口服激素治疗的有效率可达80%，对于1岁以内的患儿有效率还将增加。对于瘤体体积较小局限性血管瘤通常可应用局部注射激素的方法进行治疗。Chantharatanapiboon等［6］通过对160例患者的注射治疗发现，85%的病例通过激素注射治疗后获得50%瘤体体积上的减小。临床上常用 “激素＋平阳霉素”瘤体内注射，取得了较为满意的疗效，并可重复多次注射治疗至血管瘤消退。需要注意的是局部注射后有可能导致皮肤萎缩等副作用。

2 干扰素治疗

对于激素治疗效果差或不敏感的患者，干扰素治疗也是近几年来较为理想的治疗方法。作用机制：干扰素作为血管瘤生长的免疫抑制剂阻滞血管内皮细胞G1、G2期的生长，导致内皮细胞凋亡，抑制血管的形成，减少前列腺素的合成，抑制血管内皮细胞和纤维母细胞生长，以此来治疗血管瘤。台湾学者［7］通过从1994年1月至2005年12月使用α－干扰素治疗21例婴幼儿危险性血管瘤患者，95%的患者12个月内病灶缩小至原来的1／2。但由于干扰素治疗的副作用较多，如可出现头痛、寒战、发热及包括痉挛性双瘫和颈项强直等神经系统并发症，故临床上不优先使用。

3 硬化剂注射治疗

血管瘤的局部硬化剂注射治疗一般适用于范围较小，局限性血管瘤。由于方法简单，易于掌握，并可以重复注射，疗效肯定，是治疗血管瘤的常用方法之一。其作用机制是诱发血管内膜炎症反应，管腔内血栓形成继发纤维组织增生。导致血管闭塞，病灶萎缩变小。常用的硬化剂药物有：无水酒精、5%鱼肝油酸钠、明矾注射液、平阳霉素、聚桂醇注射液、50%葡萄糖、沸水、十四烷基硫酸钠等［8］。治疗所引起的主要副作用包括局部皮肤坏死、硬结、瘢痕形成、皮肤萎缩、中毒反应等。

4 冷冻治疗

冷冻治疗应用于血管瘤的治疗源于1960年，临床上主要利用液氮的挥发作用导致强低温（－96℃）作用下瘤体及瘤体周围组织冷凝，使细胞膜破裂，细胞脱水而皱缩，脂蛋白和复合物变性，微血管内血栓形成，血管腔闭塞纤维化，导致细胞死亡，组织破坏，再通过机体修复，从而使血管瘤消失［9］。冷冻治疗适用于皮肤表浅的血管瘤或厚度小于0.5c m面积较小的血管瘤。其主要副作用是局部瘢痕形成、组织挛缩、局部色素减退、色素沉着形成。由于术后较易出现色素减退及瘢痕等并发症，故目前已较少使用这种治疗。

5 放射性核素治疗

一般有32P皮肤敷贴器、90Sr敷贴器及瘤体注射32P胶体等治疗。其作用原理为放射性核素在衰变过程中释放β射线，对血管瘤局部进行照射，产生电离辐射，破坏或抑制血管内皮增生，血栓形成，血管腔闭塞纤维化，因此达到治疗的目的。治疗过程中无创伤、无痛苦，并且起效和消退迅速，但由于会产生辐射，常出现治疗部位色素减退斑及瘢痕、骨生长抑制等并发症，且大多数情况下血管瘤不能完全根治，因此尽量采用合适剂量的辐射，以减少局部病灶可能发生的副作用［10］。

6 手术治疗

对于保守治疗效果不佳血管瘤如头皮血管瘤，其他治疗出现脱发以及血管瘤处反复出血、溃疡时，可酌情行手术治疗。术前应当充分权衡手术的风险及术后并发症，应当考虑术后切口瘢痕，患处皮肤颜色、皮纹不一致对患儿心理造成的影响。应当向患儿及家长仔细交待术前术后患处外观变化以及术后并发症等，充分权衡利弊后再行手术。其次术前应当行血管造影，了解血管瘤的深度和与周围组织的关系等，再选择手术方法。常用的手术方法有血管瘤切除后，直接缝合皮片移植术、局部皮瓣转移术、扩张皮瓣转移术以及分次切除等术式。刘嘉锋等学者［11］还运用瘤周环扎联合硬化剂注射治疗，临床上也取得了一定疗效。随着整形外科的发展，很多患儿术后瘢痕较小或不明显，也可将瘢痕隐藏在不容易发现的部位（如发际、耳后），家长及患儿在充分权衡手术利弊后，会接受和选择手术治疗。

7 激光治疗

上世纪80年代Anderson和Parrish［12］提出了 “选择性光热分解理论”认为激光波长和靶色基吸收峰相匹配，可产生选择性热吸收破坏靶色基，达到祛除病变而对周围组织损伤最小的效果。目前常用的治疗血管瘤的激光器很多，主要有脉冲染料激光、倍频掺钕钇铝石榴石（ND：YAG）、1064 Nd：YAG激光以及光动力疗法。激光治疗血管瘤的治疗原理是：激光照射后作用于血液中的靶色基（氧合血红蛋白），使血红蛋白吸收光能产生热量从而被破坏形成血栓阻塞血管，并且热量传导至血管壁，使血管损伤闭合。氧合血红蛋白的吸收峰中542n m和577n m波段的激光穿透力强，容易到达真皮血管，是临床上治疗血管性疾病最好的激光。

7.1 倍频掺钕钇铝石榴石（ND：YAG）

ND：YAG通过肽氧磷酸钾（KTP）晶体产生波长减半但频率倍增的激光，当照射病灶时，靶色基部位（血红蛋白）吸收激光能量，从而导致病变的组织受热凝固坏死，阻塞异常增生的血管。我们应当注意的是这种激光穿透力差，表皮中黑素颗粒可以竞争性吸收［13］，因此肤色较黑的患者慎用。

7.2 脉冲染料激光

脉冲染料激光（PDL）是治疗血管瘤的激光器中最早根据 “选择性光热作用理论”而设计出来的用于治疗血管类疾病的激光器。由于疗效显著，副作用少，已成为血管瘤治疗中首选激光［14－15］。1989年PDL开始用于血管瘤的治疗并取得了良好的治疗效果［16］，最初波段是577n m，其后为了获得更强的穿透力、减少紫癜等不良反应，将波长增加至585、595n m。与以前的激光相比较，长波长、长脉宽的激光不仅具有良好的穿透力，而且保持了对血管的特异性损伤，减少副反应的发生［17－18］。目前PDL还配有动态冷却装置（冷空气冷却、接触式冷却、制冷剂喷雾冷却CSC等［19］）对皮肤进行冷却麻醉，减轻疼痛并且通过降低皮肤表面温度来避免激光热能对皮肤的损伤。常见的副作用包括结痂、水疱、紫癜、暂时性色素改变、皮肤质地的改变以及萎缩性瘢痕。

7.3 1064Nd：YAG激光

1064 Nd：YAG激光属于近红外线激光，能穿透深度是4～7 mm，波长为1064nm，而且能对较深部位的血管瘤发挥治疗作用，并且疗效良好、瘢痕少，临床上常用来治疗成熟的葡萄酒色斑和网状青斑。

7.4 光动力疗法（PDT）

光动力疗法PDT是光、氧和光敏剂与靶组织的相互作用，进行选择性光化学破坏的治疗方法。其基本原理是光敏剂富集于瘤体血管内皮细胞中，经特定波长的光源照射，由基态变成激发状态并和氧分子作用产生具有细胞毒作用的活性氧，损伤细胞功能和结构导致细胞死亡或凋亡来达到治疗目的。PDT具有组织选择性高、疗效确切、全身不良反应小等优点。第一代光敏剂由于术后需要较长时间避光并且在体内清除率低，故临床上较少使用。而现在的第二代光敏剂和以往的光敏剂相比其优点有：光敏期缩短，术后只需避光48～72h并且具有更强的穿透力，适合较深的血管瘤，并且特异性也更高。

8 普奈洛尔

Leaute－Labreze等［20］于2008年报道了1例被诊断为阻塞性肥厚型心肌病的患儿，给予普奈洛尔治疗后，第2天患儿的鼻腔内增殖性毛细血管瘤瘤体变淡、变软。继续治疗后，病灶完全变平而且不再生长。此后口服普奈洛尔治疗婴幼儿血管瘤越来越受到关注。现在普遍认为普奈洛尔治疗血管瘤机制是普奈洛尔发挥非选择性β－受体阻滞作用引起血管瘤瘤体内血管收缩，早期瘤体质地变软，颜色变淡；中期通过RAF分裂素活化蛋白激酶途径衰减调节而降低碱性成纤维细胞生长因子（Bf gf）和血管内皮生长因子（VEGF）基因表达；后期启动毛细血管细胞凋亡程序从而加速血管瘤消退。国内外常用的口服剂量是2.0～3.0 mg／kg／d，分2～4次口服治疗，疗效显著。主要的副作用有支气管痉挛、低血压、低血糖、心动过缓等。

9 联合治疗

在目前越来越多的治疗方法前，在遵循治疗原则的基础上，根据血管瘤生长的不同阶段，治疗应当个体化选择联合治疗方案。比如增殖期的血管瘤根据其范围的大小可选择循序渐进的治疗方案：（干扰素皮下注射，口服激素）或90Sr敷贴，瘤体范围缩小后可选择激光或硬化剂注射；对于面积大且基底较深的患儿，单一方法治疗不佳且周期较长，联合治疗可缩短疗程协同增效，如口服激素和硬化剂联合治疗或手术联合激光治疗等。

10 展望

目前治疗血管瘤的方法越来越多，但没有一种治疗手段能完全根治各型血管瘤。我们应当掌握各种治疗的优缺点，选择合理的治疗方案，在取得良好治疗效果的同时，减少不良反应，减轻对患儿容貌的影响。随着血管瘤生物学特性的深入研究和动物模型的建立，相信血管瘤的治疗会越来越完善。

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