脑动脉狭窄介入治疗的最新进展

刘可++++++杨瀚杰++++++李光勤

[摘要] 脑动脉粥样硬化性狭窄是缺血性脑卒中的主要病因之一，而目前血管内介入治疗是脑动脉狭窄的重要治疗方法之一，并取得了良好的疗效。对脑动脉狭窄介入治疗的最新进展作一综述。

[关键词] 脑动脉狭窄；缺血性脑卒中；介入治疗

[中图分类号] R743.9 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0193-04

随着我国逐渐进入老龄化时代，脑卒中的发病率逐年上升，其中缺血性脑卒中占大多数，我国缺血性脑卒中年发病率为（120～180）/10万，年病死率为（80～120）/10万，而引起缺血性脑卒中的重要原因之一是脑动脉粥样硬化性狭窄。随着血管狭窄程度的增加，特别是重度脑血管狭窄，药物治疗常不能达到令人满意的效果，近年来血管介入材料及相关技术快速发展，脑血管狭窄的介入治疗已成为改善脑缺血的重要手段。

1 颅外动脉狭窄的介入治疗

缺血性脑卒中的重要病因之一是颈动脉粥样硬化性狭窄，尤其是中重度颈动脉狭窄（狭窄度为70%～99%）。血管内介入治疗颅外动脉狭窄尤其是颈动脉狭窄取得了良好的疗效。

1.1 颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）

对于中重度颈动脉狭窄的治疗，自CEA问世以来发现其疗效明显优于单纯药物治疗。Radak等[1]的一项前瞻性非随机对照试验结果显示，在颈动脉近乎完全闭塞的有症状患者中，CEA相比单纯药物治疗有较低的脑卒中发生率和死亡率。技术的发展和操作经验的累积极大地提高了CEA的临床疗效，使其成为治疗颈动脉狭窄的“金标准”。

目前CEA的手术方式分为两种，即翻转式颈动脉内膜切除术（eversion carotid endarterectomy，ECEA）和标准式颈动脉内膜切除术（standard carotid endarterectomy，SCEA）。Demirel等[2] 公布的结果显示，存有症状的颈动脉狭窄患者中，SCEA相较于ECEA有更好的围术期神经系统结局，但长期随访发现采用ECEA治疗的患者其脑卒中发生率更低。但王继跃等[3]分析了265例接受CEA的颈动脉狭窄患者，两组分别接受SCEA及ECEA的患者在术中阻断时间、神经损伤发生率及术后症状缓解率等方面差异均无统计学，随访5～55个月，两组均未出现新发脑梗死病例，说明SCEA及ECEA均可有效地治疗颈动脉狭窄。

1.2 颈动脉血管成形及支架置入术（carotid angioplasty and stenting，CAS）

CAS是近年来新兴的一种微创手术方法，由于其创伤小、见效快、并发症少等，具有很多CEA无法比拟的优势，目前已成为治疗颈动脉狭窄的主要手段。

CAVATAS（carotid and vertelral artery transluminal angioplasty study）是第一个比较CEA与CAS的多中心随机对照试验[4]，该试验随机纳入了24个中心的504例患者， 其中CEA组253例，CAS组251例，结果发现两组在术后30 d脑卒中发生率或死亡率以及1年后同侧脑卒中的发生率比较差异均无统计学意义，但在未使用脑保护装置下CAS组再狭窄发生率高于CEA组。SAPPHIRE（the stenting and angioplasty with protection in patients at high risk for endarterectomy）是第一个对CEA与脑保护下CAS进行比较的前瞻性多中心随机对照试验[5]，共纳入29个中心的334例颈动脉狭窄患者，随机分为CEA组和加用保护装置的CAS组，结果显示，CEA组与CAS组的术后30 d脑卒中发生率分别为3.1%和3.6%，术后30 d死亡率分别为2.5%和1.2%，差异均无统计学意义，而术后1年总体不良事件发生率（包括30 d内死亡、脑卒中、心肌梗死）两组差异亦无统计学意义。因此，目前中重度颈动脉狭窄患者置入支架时建议使用远端保护装置。CREST（carotid revaseularization endarterectomy versus stent trial）是美国国立卫生研究院于2000年发起的一项多中心随机对照试验[6]，用于重新比较CEA和有远端保护的CAS对有症状的颈动脉狭窄≥50%和无症状的颈动脉狭窄狭窄≥70%的患者的疗效，2010年公布的结果显示，CEA组和CAS组在中位随访2.5年内的主要复合终点事件（脑卒中、心肌梗死、围术期死亡）的发生率分别为6.8%和7.2%，差异无统计学意义。CREST试验中随访患者术后脑卒中或死亡率均较低，说明CAS围术期并发症较少，可有效治疗颈动脉狭窄。颈动脉狭窄引起的脑卒中患者在发病48 h内有较高的再发脑卒中的风险，一般在发病后48 h内不采取CAS治疗。

2 颅内动脉狭窄的介入治疗

有10%～29%的脑缺血事件由颅内动脉粥样硬化引起，且大多数可造成完全性脑卒中[7]。WASID（the warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease）研究中的569例有症状的颅内动脉粥样硬化患者，在严格的华法林或阿司匹林治疗下，狭窄的基底动脉、椎动脉相应供血区的年卒中率仍有10.7%、7.8%[8]，说明单纯的药物治疗颅内动脉狭窄效果并不理想，仍有部分患者出现脑卒中。

2.1 血管内溶栓治疗

大动脉的狭窄甚至闭塞引起的脑卒中相较于其他类型的脑卒中有更高的死亡率及致残率。目前闭塞血管的再通是急性脑卒中介入治疗的焦点，脑血流的恢复与其临床转归密切相关。血管内溶栓治疗包括静脉内溶栓、动脉内溶栓、动静脉联合溶栓，目前静脉内rt-PA溶栓治疗是起病时间<4.5 h的急性缺血性脑卒中的一线治疗方案[9]，某些不知起病时间的急性缺血性脑卒中患者也可接受溶栓治疗。Manawadu等[10]发现睡眠中出现缺血性脑卒中和知道发病时间的急性缺血性脑卒中患者溶栓后90 d的改良Rankin评分为0～1分所占比例分别为24%、16%，出现有症状性的脑出血的比例分别为3.4%、2.9%，说明睡眠中出现急性缺血性脑卒中的患者通过严格筛选后接受静脉内溶栓治疗也是可行的。然而，目前有报道显示，静脉内rt-PA溶栓治疗后闭塞血管的再通率仅为46%左右[11]，而动脉内溶栓虽有更高的再通率，但因治疗时间的延迟而削减了潜在的优势[12]，因为急性脑卒中的治疗时间是其临床转归的主要预测因素。理论上动静脉联合溶栓更有优势，因为其融合了静脉内溶栓治疗时间早和动脉内溶栓的再通率高的特点。Mullen等[13]对静脉内溶栓、动脉内溶栓以及动静脉内联合溶栓治疗前循环阻塞引起的缺血性脑卒中转归进行了回顾性分析，共纳入了5019例接受血管内溶栓治疗的患者，研究发现各溶栓治疗组在改良Rankin评分方面的差异无统计学意义，没有证据证明其中一种溶栓治疗的方法在疗效和安全性方面的优势更为突出，因此支持临床中动静脉联合溶栓与动脉内溶栓或静脉内溶栓处于均势的观点。而Kharitonova等[14]研究发现无论急性脑卒中患者静脉溶栓后是否出现神经功能改善，梗阻动脉的再通都与良好的功能转归相关。这为以后评价机械取栓及其他进一步的治疗策略提供了依据，即无论患者是否出现神经功能改善都应考虑进行再通治疗。

2.2 机械取栓治疗

据统计，目前仅有2%～4%的急性脑卒中患者在发病3 h内接受溶栓治疗，绝大部分患者入院时已错过最佳溶栓治疗时间[15]，对于超出溶栓时间窗或动静脉溶栓失败的患者，可行动脉内机械取栓治疗。姜长春等[16]研究发现动脉机械取栓对患者的神经功能改善较早，安全性较好，且在近期临床预后方面与动脉内溶栓、动静脉联合溶栓有相近的效果。Merci取栓器是最早的取栓器械之一，其顺应性较好，但不能应用于远端血管，尤其是不能用于大脑中动脉M2段以下的血管。MERCI（mechanical embolus removal in cerebral ischemia）试验共纳入了151例发病时间均在3～8 h的急性缺血性脑卒中患者，其中141例颅内动脉闭塞的患者经Merci取栓器进行了取栓治疗，68例血管再通，其再通率显著高于PROACT-Ⅱ（prolyse in acute cerebral thromboembolism）试验中对照组（只给予肝素治疗）18%的再通率，27.7%的患者获得良好的临床结局（取栓治疗后90 d MRS<2），血管成功再通的患者与血管未能再通的患者获得良好临床结局的比例分别为46%和10%，病死率分别为32%和54%，血管再通患者病死率更低[17]。筛网型的Catch取栓器的取栓过程和原理与Merci取栓器相似，Brekenfeld等[18]对急性缺血性脑卒中的动物模型应用Catch和Merci取栓器进行取栓治疗的疗效进行了比较，结果发现Catch取栓器和Merci取栓器均能有效取栓，但Catch取栓器更易造成血栓碎片的脱落。而抽吸型的Penumbra 取栓器血管再通率远高于Merci取栓器[19]，但取栓时需要往返移动分离器进行碎栓，对医生的经验和操作熟练程度要求比较高，且碎栓在吸取过程中很可能有残留而形成新的急性血栓。目前临床上常用支架型取栓器进行取栓治疗，其中Solitaire支架和Trevo支架比较具有代表性。Pereira等[20]的一项多中心前瞻性研究结果显示，颅内前循环闭塞的患者接受Solitaire支架机械取栓治疗后血管重建率高，相关并发症少，90 d内死亡率低。而San Roman等[21]的一项单中心前瞻性研究显示，颅内前循环或椎基底动脉闭塞的急性缺血性脑卒中患者接受Trevo支架取栓治疗是安全而有效的。

2.3 经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）

1980年Sundt等[22]完成了第1例球囊成形术治疗基底动脉狭窄。但王连芹等[23]研究发现颅内动脉狭窄度<50%的患者行PTA后狭窄改善的即刻成功率为80%，围术期脑卒中及致死率却有4%～40%。2003年Levy等[24]介绍了分期球囊扩张支架成形术，改良了球囊扩张支架成形术的操作技术，但仍存在内膜切割、管壁弹性回缩、急性闭塞等技术缺陷，且PTA术后再狭窄及卒中发病率依然很高，因此PTA仅用于支架置入前的预扩张处理。

2.4 血管内支架置入术

由于动静脉溶栓治疗时间限制严格，PTA术后并发症较常见，因此目前临床医生更多地选择使用支架治疗颅内动脉狭窄。颅内动脉狭窄需选择柔顺性较好的支架系统，临床上常用的支架可分为以下3类：自膨式支架、裸金属球扩支架和药物涂层支架。目前自膨式支架中Wingspan支架联合Gateway球囊常用于治疗颅内动脉狭窄，且有较好的疗效及安全性。Henkes等[25]最先发表了Wingspan支架联合Gateway球囊治疗症状性颅内动脉狭窄的报道，15例颅内血管狭窄患者支架置入术均成功，术前平均狭窄度为72%，球囊扩张后改善为54%，置入支架后平均狭窄度为38%，且15例手术均未出现动脉夹层、靶病变血管闭塞及远端血管栓塞事件。SSYLVIA（stenting of symptomatic atherosclearotic lesions in the vertebral or intracranial arteries）试验是一项包含有61例颅内动脉狭窄患者的前瞻性研究，95%的患者成功置入裸金属球扩支架，术后30 d及1年的脑卒中发生率分别为6.6%和7.3%，但再狭窄的发生率较高[26]。陈鑫璞等[27]在关于颅内血管支架内再狭窄患者预后的研究中，分析了47例采用药物洗脱支架治疗椎动脉起始段狭窄患者，手术成功率为100%，28例平均随访12.2个月，仅2例发生支架内再狭窄，结果显示药物洗脱支架安全有效，且支架内再狭窄率明显低于裸金属球扩支架。Jin等[28]报道了有关颅内血管支架内再狭窄患者预后方面的研究，结果显示颅内动脉粥样硬化支架置入后支架内再狭窄与支架放置血管供血区缺血性事件复发风险增加及较早发生缺血性事件复发显著相关。

目前认为脑血管腔内支架置入术可以有效降低重度脑动脉狭窄患者脑卒中的发生率，但围术期内各种并发症影响支架置入的安全性和有效性，因此对于颅内动脉狭窄选择药物治疗还是支架置入术还存在一定争议。其中SAMMPRIS（stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis）是第一个比较积极药物治疗与药物加介入治疗中重度颅内动脉狭窄的前瞻性多中心随机对照试验，该试验共纳入451例因颅内大动脉狭窄70%～99%导致新近卒中或短暂性脑缺血的患者，随机分为积极药物治疗组（227例）和相同药物治疗+经皮腔内血管成形术和支架置入术组即PTAS组（224例），主要终点为入组或血运重建术后30 d内脑卒中或死亡例数。支架组和优化药物治疗组30 d内脑卒中或死亡率分别为14.7%和5.8%，两组患者在1年时主要终点事件的发生率分别为20.0%和12.2%，差异均有统计学意义。由于PTAS组主要终点事件的发生率明显高于优化药物治疗组，因此SAMMPRIS试验被提前终止。但目前暂不清楚治疗后脑卒中的原因，可能与临界狭窄相关的低灌注、栓塞、支架内血栓形成有关[29]。但此研究受到不少专家的质疑，包括适应证的选择、操作者经验的不足、支架置入距发病时间较短等。侯永革等[30]对药物与支架置入治疗症状性脑动脉狭窄的疗效进行了比较，总共纳入了240例脑动脉狭窄的患者，分为支架置入组（113例）和药物治疗组（127例），随访12个月发现支架置入组与原狭窄动脉供血区相关的脑卒中发生率为8.04%，药物治疗组脑卒中发生率为21.26%（P<0.01），结果显示症状性脑动脉狭窄患者在药物治疗的基础上行支架置入治疗安全、有效，与单纯药物治疗相比，能显著改善短期内的临床预后。目前支架治疗颅内动脉狭窄的疗效需要长期随访观察，同时还需更多的多中心随机对照试验提供理论支持。

3 展望

我国因脑动脉狭窄导致的缺血性脑卒中患者逐年增加，目前血管内介入治疗脑动脉狭窄已经取得较大的成功，但仍面临许多问题，尤其是介入治疗围术期并发症、支架置入后血管再狭窄及颅内动脉狭窄支架效果等问题。

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（收稿日期：2014-01-06 本文编辑：袁 成）