血清炎性和抗炎因子水平与冠心病家族遗传相关性

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(青岛大学医学院附属医院心内科，山东 青岛 266003)

冠心病(CHD)亦称缺血性心脏病(IHD)，病因不明，可能与环境、遗传、生活方式等多因素有关。不同人群、不同定义的家族史研究结果均显示，一级亲属中有CHD 早发(男性≤55岁，女性≤65岁) 的个体发生CHD的危险是普通人群的12倍, 且亲属CHD 发生越早, 该个体罹患CHD的危险越高[1]。炎症反应贯穿于CHD的始终，已有研究结果证实，炎症因子与抗炎因子及其动态平衡对于斑块的形成和稳定具有重要作用[2]。目前，关于有CHD家族史的健康子女在罹患CHD前是否已存在炎性因子和抗炎因子等水平异常的报道甚少。本研究检测有早发CHD家族史健康子女血清中炎性因子白细胞介素18(IL-18)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)及抗炎因子脂联素(APN)、白细胞介素10(IL-10)水平的变化，探讨CHD的免疫发病机制，为CHD高危人群筛检及其一级预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 对象及分组

1.1.1观察组 随机选择来我院体检中心查体的早发CHD病人的健康子女50例作为观察组，男30例，女20例，年龄35～45岁。其中父母单方患有CHD者25例(单亲组)，男15例，女10例；父母双方均患CHD者25例(双亲组)，男15例，女10例。

1.1.2对照组 随机选择同期来我院体检中心查体、无CHD家族史的健康子女25例作为对照组，男15例，女10例，年龄35～45岁。

所有研究对象均经询问病史、体格检查、心脏超声检查、实验室检查(肝肾功能、血糖及血脂)等排除肥胖、肝肾功能不全、高脂血症、糖尿病、重大心脏血管疾病等影响实验结果的疾病。

1.2 标本采集和处理

所有受检者禁食12 h,于清晨采集空腹肘静脉血8 mL,分装至4个试管，每管2 mL，在室温下放置30 min后，离心10 min分离出血清，-20 ℃冻存备检。IL-18、ICAM-1、IL-10及APN检测采用竞争性酶联免疫吸附法(ELISA法)，试剂盒由青岛福林生物有限公司提供，按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组一般资料比较

各组受检者血压(Bp)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、体质量指数(BMI)比较，差异均无显著意义(P>0.05)。见表1。

2.2 各组ICAM-1、IL-10、IL-18和 APN水平比较

双亲组和单亲组血清ICAM-1和IL-18均高于对照组，IL-10和APN均低于对照组，差异有显著性(F=6.37～12.74,q=2.29～7.46,P<0.05)；双亲组与单亲组相比较，血清ICAM-1和IL-18增高，IL-10和APN降低，差异有统计学意义(q=2.41～4.24,P<0.05)。见表2。

3 讨 论

炎症反应在动脉粥样硬化(AS)发病机制中的作用尚未完全明了，大量人和动物病理生理研究结果支持损伤-反应学说，认为AS病变始于血管内皮细胞受损和(或)由此引起的内皮功能不良。动脉内皮在有害因素的作用下受到损伤,表现为内皮功能紊乱(如内皮渗透性增强、内皮舒张因子分泌减少、炎症反应、凝血和纤溶受到影响)或内皮的完整性受到破坏，有利于脂质沉积、炎性细胞和炎性递质在内膜聚集、血小板和单核细胞的黏附以及内膜表面血栓形成，从而形成粥样硬化。而由各种促炎和抗炎因子如IL-18、ICAM-1、IL-10、APN等所形成的炎性因子调节网络在AS的发生、发展过程中可能起重要作用。

TC(c/mmol·L-1)TG(c/mmol·L-1) BMI(kg/m2)Bp(p/kPa)4.43±0.410.86±0.3922.83±2.8715.33±1.164.51±0.450.93±0.4722.69±2.7415.48±1.124.37±0.360.97±0.5323.03±2.9115.27±1.23

IL-18ICAM-1IL-10APN 9.87±3.11287.30±103.7332.60±15.93117.67±28.0931.46±9.49494.34±259.9185.32±31.7349.29±14.98102.39±23.48762.74±449.04149.8±63.0717.65±7.35

IL-18是一种具有多向性效应的促炎性因子,为一种由AS斑块产生的因子，通过阻止胶原蛋白的合成，从而促进易损斑块的形成并趋于不稳定，在炎症反应链中发挥关键性作用[3]。IL-18可诱导血管内皮产生多种生物活性物质，还能直接控制斑块内单核细胞沉积及细胞死亡，而这两者是斑块破裂和血栓形成的重要的决定性因素[4]。相关的研究结果显示，人类血管AS斑块中存在IL-18及其受体IL-18R的表达，而正常血管则无IL-18及其受体IL-18R的表达；与无临床症状病人相比，有症状的AS病人IL-18 mRNA表达明显增高，提示IL-18与AS斑块的形成及易损性有关[5]。

ICAM-1属黏附分子中的免疫球蛋白超家族,正常情况下其在内皮细胞上的表达处于低水平,但在炎症递质刺激后表达急剧增加,参与白细胞与血管内皮细胞黏附及向血管外迁移(以单核细胞为主)[6],单核细胞在内皮下摄取氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)变为激活的巨噬细胞,后者一方面摄取脂质转化为泡沫细胞,另一方面可向淋巴细胞提供抗原,触发局部免疫反应，共同促进AS的慢性炎症过程。激活的白细胞黏附到血管内皮，能够通过一系列机制促进内皮损伤,血管功能障碍,使ICAM-1等黏附分子表达进一步增加,进而又吸引大量的白细胞,形成自我增殖的恶性循环。

APN是由脂肪细胞特异性分泌的具有类似胶原结构的蛋白，其可抑制TNF-α诱导的血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)、ICAM-1及IL-8的表达,并可抑制血管内皮炎症反应和血管平滑肌细胞的增生、迁移，减少巨噬细胞内胆固醇的含量[7]；抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变；在受损的血管内膜下、脂纹泡沫细胞中及心肌梗死区周边幸存心肌细胞旁均有APN浸润，提示APN可能直接作用于病变部位发挥心血管保护作用[8]。APN可抑制巨噬细胞中转化因子受体蛋白3(CXCR3)及趋化因子配体的生成，防止外膜成纤维细胞由增殖转化成肌纤维细胞并迁移至细胞内膜、导致AS加重。

IL-10是由多种细胞分泌的多功能细胞因子,能抑制T细胞、巨噬细胞激活和多种炎症因子、生长因子合成,是一种理想的抗炎物质。IL-10通过抑制细胞因子等炎症递质合成，下调细胞黏附分子表达，抑制单核细胞贴壁，抑制组织因子(TF)及血栓形成，抑制基质金属蛋白酶(MMPs)合成，诱导基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)生成[9]，通过抑制细胞凋亡和增殖以及影响胆固醇代谢等机制发挥稳定并逆转AS斑块的作用。此外,IL-10能抑制泡沫细胞中ox-LDL导致的核因子(NF-κB)活化，从而抑制炎症过程。

本文研究结果显示，与无CHD家族史的健康子女比较，具有CHD家族史的健康子女血清炎症因子IL-18、ICAM-1水平升高，而抗炎因子IL-10、APN水平降低。炎症因子水平升高会导致一系列致AS的级联反应，而此时抗炎因子应当相应的升高，从而拮抗炎症反应，早期阻断AS的发生发展。本文研究中，具有早发CHD家族史的健康子女炎症因子与抗炎因子失衡，炎性因子水平的升高增加了AS危险性，而抗炎因子水平的降低削弱了其对AS的预防及保护，从而认为是CHD的高危人群，应积极采取一级预防措施(如改变生活方式等)防止CHD的发生。同时，鉴于炎性因子与抗炎因子平衡在CHD发病机制中的重要作用，可以早期通过药物对促炎-抗炎平衡进行调控，从而延缓CHD的发生发展，为CHD的防治提供了新的思路。

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