焦虑障碍的药物治疗进展

顾宝东，丰广魁，汤灵翼

(1.连云港市中医院脑病科，江苏连云港 222004;2.南京中医药大学，江苏南京 210023)

焦虑障碍的药物治疗进展

顾宝东1，丰广魁1，汤灵翼2

(1.连云港市中医院脑病科，江苏连云港 222004;2.南京中医药大学，江苏南京 210023)

目前对焦虑障碍缺乏统一的诊断标准，国内外指南的分型和治疗用药不尽相同。一般认为焦虑障碍的一线用药为SSRIs、SNRIs，部分指南推荐普瑞巴林可以作为一线药物，难治性焦虑障碍可在抗抑郁药基础上加二线药物，或者非经典抗精神病药物、抗抽搐药物等，常规治疗时间一般在12～18个月，对于广泛性焦虑障碍(gen eralized anxiety disorder，GAD)甚至需要终身治疗。

焦虑障碍;药物治疗;进展

焦虑障碍是一组发病率很高的疾病，对家庭和社会造成了沉重的经济负担。2009年Kessler等［1］总结世界卫生组织(WHO)发起的在28个国家开展的一项全球精神卫生调查，结果显示发展中国家的焦虑障碍患病率明显低于西方发达国家，中国焦虑障碍的终生患病率和12个月患病率最低，分别为4.8%和3.0%，美国最高，分别为31.0%和19.0%。在中国大陆，焦虑障碍的人均花费约为16 000元人民币［2］，而美国每年用于该病的花费约为466亿美元，占到了精神疾病总花费的 31.5%［3］。Olesen等［4］2010年对欧洲30个国家进行了一次广泛的脑病经济花费调查，焦虑障碍的总花费为743亿欧元，比其2005年统计的数据有了很大的上升。

1 诊断标准

目前对焦虑症的诊断缺乏统一的标准，国际上常用的是国际疾病分类(ICD-10)及《精神疾病的诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ)。ICD-10主要分型为:惊恐障碍(PD)、广泛性焦虑障碍(GAD)、恐怖性焦虑(广场、社交、特定)和混合型焦虑与抑郁障碍。DSM-Ⅳ主要分为:GAD、强迫症 (OCD)、PD、社交焦虑障碍(SAD)和创伤后应激障碍 (PTSD)等。2013年5月发表的DSM-Ⅴ对DSM-Ⅳ关于焦虑症的诊断进行了修改，不再包括OCD、PTSD和急性应激障碍，恐慌症和惧旷症被分为两个独立的诊断，分离性焦虑以及选择性缄默归类于焦虑性疾患。我国使用的CCMD-3诊断标准分型较简单，包括GAD和PD。CCMD-3、ICD-10使用已近10年，相信随后的新版将对焦虑症诊断日臻完善，为进一步诊断和治疗提供更好的规范。

2 治疗目标

主要在于提高临床治疗成功率，促进临床症状消失，恢复社会功能，加强长期随访，减低复发率，改善预后。

3 用药选择

目前治疗焦虑障碍的一线用药有 SSRIs，SNRIs，普瑞巴林，二线用药丁螺环酮，三环类抗抑郁药，苯二氮卓类等，治疗4～6周无效可换用其他SSRIs、SNRIs或者二线药物，治疗4～6周效果不佳可加用量继续观察4～6周，症状未能控制或无效时考虑其他药物［5］。

3.1 抗抑郁药物

3.1.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):SSRIs是治疗各种类型焦虑障碍的一线用药，能减轻焦虑或焦虑伴发的抑郁症状，多项对照研究已经证实对GAD、PD、OCD、PTSD均有效，尤其适用于老年人，但对特定恐惧症疗效不佳。目前SSRIs常用的有帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀等。FDA将艾司西酞普兰作为治疗PD和GAD的一线药物。帕罗西汀可用于焦虑障碍的5种亚型［6］，但对大量饮酒的SAD患者效果明显下降［7］。Mandrioli［8］报道舍曲林特别适用于 SAD，具有半衰期长、一日单次服药等优点。Zou等［9］一项关于氟西汀治疗中国GAD患者的文献回顾表明氟西汀治疗GAD疗效与11种常规抗焦虑药相当，起效时间在1～2周，耐受性优于地西泮、多虑平、阿米替林。SSRIs在服药第1天或第1周可引起焦虑加重，失眠，烦躁等，减少剂量可以减轻相关症状。该类药有停药反应，长期用药后可出现性功能障碍，甚至出现与BZD类药物不同的戒断反应［10］。有报道［11］SSRIs可引起血脂、血糖代谢异常，GAD患者服用SSRIs 16周后，帕罗西汀组患者体重、BMI、腰围、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯有显著增加。西酞普兰、艾司西酞普兰组中甘油三酯的水平有显著增加。舍曲林组总胆固醇水平增加，氟西汀组总胆固醇和甘油三酯水平有显著的降低，因此该类药在临床使用中仍需谨慎，有必要进行血糖血脂监测。

3.1.2 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs):文拉法新是第一个获准用于治疗GAD的抗抑郁药物，加拿大精神病学学会将其作为治疗各型焦虑障碍的一线用药。Rickels等［12］将接受6个月文拉法新治疗有效的GAD患者随机分为文拉法新组或安慰剂组继续治疗6个月，结果表明长期接受文拉法新治疗可降低 GAD的复发率。Nicolini等［13］一项多中心、双盲研究显示度洛西汀和文拉法新可以改善成人GAD的核心症状，且在一定程度上缓解继发的躯体问题。有报道度洛西汀治疗GAD比文拉法新起效更快，且逐渐减量停药引起的不良反应低于文拉法新［14］，中国人在60～120 mg/d治疗效果和安全性更好［15］。其缓释剂长期治疗药效稳定，耐受性好，主要不良反应有恶心、头晕、嗜睡和口干，随用药时间延长，不良反应逐渐减低。

3.1.3 5-羟色胺受体拮抗剂和再摄取抑制剂(SARIs):曲唑酮、噻奈普汀具有良好的抗焦虑兼抗抑郁作用，前者选择地抑制5-羟色胺再摄取，还可能加速脑内多巴胺更新，嗜睡副作用出现早，继续服药后常会消失，不良反应主要有直立性低血压、抗胆碱能、QT间期延长、心率失常等。后者除有抗抑郁作用外，有显著的镇静作用，长期服用可减少焦虑和抑郁复发，主要不良反应为消化道症状，肾功能损害或老年人慎用。该类药物耐受性不如SSRIs，有望研制缓释剂来解决。

3.1.4 三环类抗抑郁药(TCAs):三环类抗抑郁药应用较早，目前常用的是丙咪嗪、氯米帕明、多塞平等，对GAD及OCD疗效较好，对SAD疗效尚未有系统的调查报告。丙咪嗪对OCD可作为除SSRIs的首选药物，该类药起效需要2～4周时间，强迫症患者可能需要的时间更长，其不良反应主要为抗胆碱作用及心脏毒性作用，服药起始阶段不良反应明显，如焦虑的加重，口干、体位性低血压等，影响了依从性，长期服用可引起体重增加，临床应用受限，现仅作为二线用药。

3.1.5 米氮平:Kim［16］的随机对照试验证实，米氮平对重度抑郁合并焦虑的患者疗效与帕罗西汀相当，耐受性良好，并且在最初几周其抗焦虑作用优于帕罗西汀。但Schutters等［17］对60例GAD患者进行的一项随机对照研究表明米氮平30～45 mg/d的疗效与安慰剂相比并无优势，其另一项研究也表明米氮平与帕罗西汀联用治疗社交焦虑障碍未见增效作用［18］，其疗效仍需进一步大样本的临床研究来证实，因此尚不作为焦虑障碍常规用药。

3.2 抗焦虑药物

3.2.1 苯二氮卓类(BZD):现作为二线抗焦虑药物，常用的有中效药物如劳拉西泮，长效药物如氯硝西泮，具有缓解焦虑、镇静和改善睡眠作用，大剂量可治疗PD。Offidani等［19］荟萃分析结果显示BZD对PD、广场恐惧症疗效要优于TCA，与抗抑郁症相比，在治疗GAD及PD上疗效相当。该类药起效快，但具有成瘾性和戒断反应，可引起神经运动功能障碍、记忆和辨认功能障碍等，应用时要权衡利弊，可与抗抑郁药联合用于急性期治疗，症状控制后逐渐减量，对于其他药物效果不佳或无效时可考虑长期维持治疗，但对BZD类药、酒精及其他精神药物依赖的患者慎用。

3.2.2 丁螺环酮:为5-HT1A受体激动剂，具有一定的抗焦虑作用，用于治疗GAD，但几项临床研究结果不一致，一例报道其疗效不如文拉法新，甚至有报道疗效不如安慰剂［5］。丁螺环酮神经运动功能损伤和依赖性较低，抗焦虑作用较弱，中重度焦虑不宜单独使用，仅作为惊恐障碍、GAD或社交恐惧症和共患抑郁症的强化治疗，并用于抗抑郁药引起的性功能障碍［20］。

3.2.3 可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMA):吗氯贝胺等对GAD、PD均有一定的疗效，但不良反应突出，如恶心、头痛、头晕、心悸、失眠、体位性低血压等，大剂量可诱发癫痫，Lim等［21］的一项对照实验也显示吗氯贝胺治疗SAD的依从性明显低于SSRIs，现已不作为常规用药。

3.2.4 不可逆性单胺氧化酶A抑制剂(MAOI):苯乙肼对 PD、PTSD 及 SAD 有效，Nardi［22］的随机双盲实验表明，反苯环丙胺60 mg/d对恐慌症和SAD效果较好。Boerner［23］报道反苯环丙胺对于难治性的抑郁症和广场恐惧症也有很大的改善。有直立性低血压、水肿、便秘、肝损等不良反应，与丙咪嗪等药物可相互作用，耐受性差，已不作为一线用药，其他药物无效时可考虑使用。

3.3 抗抽搐药物

普瑞巴林(PGB)是一种新型钙离子通道调节剂(非γ-氨基丁酸受体激动剂或拮抗剂)，能强效结合到中枢神经系统的电压依赖性钙通道上的α2-β亚单位蛋白上，减少钙离子内流，调节病理神经元神经递质的释放，包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质、降钙素基因相关肽等，对GAD的精神和行为症状均有改善，也有报道对SAD有效，起效时间为1周，许多国家已将其作为治疗 GAD的一线用药［24］。Kasper等［25］对373名 GAD患者做对照研究，结果表明PGB的安全性、有效性及起效时间要优于文拉法新。一项随机对照试验结果表明普瑞巴林可用于GAD急性期治疗和预防复发［26］。主要副作用有头晕、镇静、口干、弱视、认知功能障碍等，现未见关于成瘾性的临床报道。

加巴喷丁:目前关于其治疗焦虑障碍的临床研究较少，个案报道对SAD有效［27］，可以作为SSRIs治疗SAD无效时的替代药物［28］，其真实有效性有待进一步研究。

3.4 抗精神病药物

多项实验研究表明喹硫平起效快，疗效与常规抗焦虑药疗效基本一致［29］，现已作为二线用药。Merideth等［30］一项随机对照研究结果显示，喹硫平150～300 mg/d单一治疗 GAD有效。很多抗精神病药物如阿立哌唑、齐拉西酮、利培酮等对治疗焦虑障碍具有一定增效的作用，在治疗难治性焦虑障碍常作为增效剂使用，而Khan［30］的一项安慰剂对照研究显示喹硫平与SSRIs或SNRIs联用8周在HAMA最终评分上与安慰剂联用SSRIs或SNRIs未见统计学差异，而药物本身不良反应如困倦、头晕、便秘、体位性低血压、口干以及肝酶异常等影响了耐受性。LaLonde等［31］Meta分析结果也表明，增加第2代抗精神病药与增加安慰剂相比对难治性GAD并无差异，所以对此需要进一步的循证学研究。

3.5 新药展望

对于5-HT、NE、BZD等对焦虑障碍发病的影响现研究较多，目前抗焦虑药物也主要基于影响上述神经递质或受体而发挥作用，但很多药物存在不良反应多、药物间存在相互作用、戒断反应甚至成瘾性，因此需要从新的切入点研究新型抗焦虑药物来解决这些问题。

最近研究表明环酯E3泛素连接酶Rines/RNF180参与了大脑MAO-A水平的调控，促进其泛素化和降解。Rines摘除的小鼠表现出应激减弱和增强的焦虑行为，予摘除Rines小鼠MAO抑制剂治疗后表现出一些情感行为上异常的基因特异性影响，说明Rines是单胺系统调节情感行为的一个潜在关键点，是一种很有前途的候选药物靶点［32］。

谷氨酸能神经传递系统和多胺(胍基丁胺，腐胺，亚精胺和精胺)可能参与应激反应和焦虑的生物机制，特别是 N-甲基 -D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，NMDA受体的部分激动剂(DCS，ACPC)，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA受体)受体拮抗剂(托吡酯)等在一些动物和人体研究中显示出抗焦虑样作用，有望成为新的靶向药物［33］。

神经元的形成对抗抑郁药物效果的影响已愈受到重视，最近的研究表明海马神经元的功能受损在焦虑障碍，特别是PTSD和PD中较常见，推测海马神经元的减少受损是该病的内在表现，发展新的亲神经性化合物对该病有潜在的治疗价值［34］。

4 长期治疗和预防复发

各国指南推荐焦虑障碍一般治疗时间为12～18个月，对于GAD持续存在则需要长期治疗，甚至终身治疗。苯二氮卓类不建议长期使用，除非在其他药物或CBT无效情况下。待症状完全缓解撤药时应逐渐减量，症状未缓解停药可明显增加复发率［35］。对于难治性焦虑障碍可合用不同机制的药物，但一般不主张两种抗焦虑药物联用。非经典抗精神病药物不作为治疗的初始用药，使用时最好与一线抗焦虑药合用，但需权衡副反应及早期疗效。

5 结语

近来焦虑障碍的发病率呈逐渐上升趋势，严重影响患者的生活质量。焦虑障碍往往合并躯体症状，患者非特异性或模糊的躯体症状常会误导接诊医生，而在某些疾病的基础上又可伴随焦虑障碍，且焦虑障碍又常合并一些精神疾病，特别是合并抑郁，这使得焦虑障碍的诊断和治疗变得复杂。普通门诊医生对该病的识别率还较低，因此加强对焦虑障碍的知识普及，各科临床医生对精神医学基础知识和技能的培训是十分必要的。除了药物治疗以外，心理治疗如认知疗法、精神动力学治疗、放松疗法、暗示疗法等对焦虑患者的临床症状和社会功能有所改善，但心理治疗疗效不稳定、耗时长，一般用于症状缓解期，临床上可根据患者的具体情况适当选用。

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Developments in the drug treatment of anxiety disorder

GU Bao-dong1，FENG Guang-kui1，TANG Ling-yi2
(1.Neurology，Lianyungang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lianyungang222004，China;2.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210023，China)

［Abstract］Due to lack of uniform diagnostic criteria，the domestic and international cclassification and treatment guidelines of anxiety disorders vary a lot currently.It is generally recognized that SSRIs and SNRIs are the first-line treatment of anxiety disorders.In addition，a minority of guidelines recommend pregabalin as the first-line drug.Refractory anxiety disorders can be treated by a combination of antidepressants with second-line drugs，non-classical antipsychotics or anti-convulsive drugs.Conventional treatment cycles are generally between 12 to 18 months.Lifelong treatment may be even necessary for GAD.

［Key words］anxiety disorder;drug treatment;progress

R749.7+2

A

1671-7295(2014)04-0400-05

顾宝东，丰广魁，汤灵翼.焦虑障碍的药物治疗进展［J］.大连医科大学学报，2014，36(4):400-404.

10.11724/jdmu.2014.04.22

顾宝东(1988-)，男，江苏连云港人，硕士研究生，中医师。

丰广魁，教授，主任医师。E-mail:lygfgk@163.com

2013-08-16;

2014-04-10)