非哺乳期乳腺炎的免疫学研究进展

张超杰，孔 成

(湖南省人民医院/湖南师范大学 第一附属医院 乳腺甲状腺外科，湖南 长沙410005)

非哺乳期乳腺炎，又称慢性乳腺炎，由Ewing 在1925年首先提出。是一种以非周期性乳房疼痛、乳头溢液、乳头凹陷、乳晕区肿块、非哺乳期乳房脓肿、乳头部瘘管为主要临床表现的良性乳房疾患。其类型包括［1］:非特异性慢性肉芽肿性小叶性乳腺炎、浆细胞性乳腺炎、淋巴细胞性硬化性小叶性乳腺炎等。非哺乳期乳腺炎是常见乳腺疾病之一，近年来，非哺乳期乳腺炎的发病率呈明显上升趋势，约占综合医院乳腺外科同期就诊病人的10.5%［2］。由于病因不明，加上临床医生及病理科医生对非哺乳期乳腺炎的认识不足，导致该病诊断率低，常把该病当作普通乳腺炎症处理，从而导致治疗效果差，复发率高。我们在临床大量病例中观察到，该病临床表现呈现“良性疾病、恶性侵袭”的状态，我们称之为“炎症中的癌症”。我们［1-3］主张非哺乳期乳腺炎的手术治疗应以“扩大切除”为基准，并总结该病一系列术式，其中手术时机至关重要，使术后复发率下降至7.14%［4］，远低于文献报道的15% ～50%。但对其病因仍是一个谜。

近年来，众多学者认为非哺乳期乳腺炎是一个器官自身免疫性疾病，而非细菌性炎症，抗菌治疗常收效不大。譬如，夏亚茹等［5］认为非哺乳期乳腺炎患者存在着免疫功能紊乱，其紊乱程度与发病年龄、生育状况及乳房炎性结块面积有关系，处于生育高峰年龄段或乳房炎性结块面积较大或乳头凹陷，对于非哺乳期乳腺炎患者的免疫指标均有一定影响。各种免疫炎性因子对机体产生影响，全身炎症反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(CARS)均为免疫系统失衡表现，免疫抑制剂对于机体的免疫紊乱状态有一定调节作用。有证据表明，肉芽肿性乳腺炎的治疗过程中，联合使用免疫抑制剂(如糖皮质激素、皮质醇等)对于非哺乳期乳腺炎的病情进展有一定阻遏作用［4］。有研究表明，单纯泼尼松作为非哺乳期乳腺炎的初始治疗，可获得良好效果，其有效率高达77% ～95.8%［6-7］。但据本课题组临床观察:单纯泼尼松有效缓解率较报道有较大差距，常表现为急性期缓解率较高，但病情仍呈进行性发展，泼尼松并不能真正达到治愈疾病的目的，且可能失去首次最佳手术治疗时机［3］。同时，还有研究认为［8］:细胞毒药物甲氨蝶呤(MTX)对于非哺乳期乳腺炎的治疗也有显著意义，泼尼松单独用药或添加剂量并不能提高缓解率，但加入MTX 病情缓解率增加。MTX 能够抑制炎症发展，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，这在类风湿性关节炎中的治疗作用早已通过国际认证，它对非哺乳期乳腺炎的治疗作用也从一个侧面进一步反映出免疫机制在非哺乳期乳腺炎进展中的作用。另外，有研究认为三苯氧胺治疗的浆细胞性乳腺炎使乳腺组织“休眠”而渗出减少、炎症消退，甚至治愈［9］。另外，三苯氧胺能调节非哺乳期乳腺炎患者免疫功能，在体外它可使外周淋巴细胞DNA 合成抑制，并使抗体分泌细胞增加，从而起到治疗作用。有学者证实，催乳素(PRL)在慢性乳腺炎的发病机制中的作用主要是通过核因子(NF -κB)而实现的，而该因子的结合活性及表达水平，由IL-1β，IL-6，IL-8，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM -CSF)，IFN -γ 和肿瘤坏死因子(TNF-α)的血浆水平来进行评价［10］。有研究认为，三环类抗抑郁药因其多巴胺受体拮抗作用致血清PRL 升高，继发浆细胞性乳腺炎［11］。因此，PRL 在本病过程中发挥作用也是通过血浆中多种细胞因子而实现的。

鉴于免疫学在非哺乳期乳腺炎发病机制中的重要作用，下面将非哺乳期乳腺炎的相关免疫学发病机制及研究进展作一综述如下。

1 TNF－α 与非哺乳期乳腺炎

肿瘤坏死因子- α(tumor necrosis factor - α，TNF-α)，又被称作“恶质素”，是一种具有多种生物活性的炎症细胞因子，单体的分子质量为17 000，TNF-α 受体(TNFR)包括两种:TNFRI 和TNFRII。TNFRI 存在于几乎所有细胞的表面，无种属特异性，而TNFRII 只在有限的细胞(主要是活化的淋巴细胞和抗原提呈细胞)中表达，有一定的种属特异性。单体两两接触区是TNF-OL 结合受体的结构域，三聚体形成的3 个结构域结合3 个相邻的或成簇的受体，进而诱导生物学活性。其生物学功能可总结为:(1)红细胞系前体和红系、粒系肿瘤细胞的生长抑制功能。(2)免疫调节作用。(3)引起“恶病质”状态。(4)促进成纤维细胞增殖。

关于TNF -α 的免疫调节作用体现为:TNF 能够刺激T 细胞产生以IL -2 为主的细胞因子，提高IL-2R 的表达水平，从而促进T 细胞的增殖，促进增殖、分化和产生。此外，TNF 能诱导单核-巨噬细胞系统的前体细胞分化，增加其吞噬能力和氧化代谢水平，扩大单核-巨噬细胞对肿瘤的ADCC 效应，提高巨噬细胞的抗原递呈能力。TNF 可增加某些细胞的MHCⅠ类分子的表达，协同IFN -γ 诱导MHCⅡ类分子的表达。近来还发现TNF 可促进骨髓基质细胞和巨噬细胞产生集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)，特别是GM-CSF，可促使骨髓释放中性粒细胞和巨噬细胞。

在体内，TNF -α 主要由单核巨噬细胞诱导产生，能诱导TNF - α 产生的最有效物质是脂多糖［12］，LPS 刺激后，细 胞表面的Toll 样受 体4(TLR-4)表达增加，其下游的NF-κB 和MAPK 信号通路都显著上调，胞外分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素1(IL-1)等前炎症反应因子也明显增多。TNF -α 产生的同时，介导IL -1、IL-2、IL-6 和IL-8 等炎症因子生成，产生级联放大作用，导致炎症反应扩散。TNF -α 是先天免疫系统的关键，在许多慢性炎症的发生发展中有突出作用，在临床检验中，血清中TNF-α 水平增高往往预示炎症反应的进一步加重。由此可见，TNF - α在乳腺慢性炎症反应过程中的作用也不容小觑。TNF-α 水平与临床症状的严重程度呈正相关，某种程度上，TNF -α 水平有可能成为检测乳腺炎病情严重程度的一项重要指标之一。

多形核白细胞(PMN)是机体非特异性免疫的重要组成部分，在机体抵御微生物入侵、促进炎症发生、发展及消退中起关键性的作用。叶宝娜等［13］研究认为:盐酸小檗碱可抑制乳腺内金黄色葡萄球菌的增殖，减少PMN 浸润，降低乳腺组织TNF - α、INF-γ 水平，降低血清INF -γ 水平并维持在一定范围之内，既参与机体免疫反应又抑制过度的炎症反应，减轻炎症介质对乳腺的损伤，证实盐酸小檗碱对小鼠金黄色葡萄球菌性乳腺炎有保护作用。虽然尚不十分明确盐酸小檗碱的治疗作用是首先通过降低血清炎症因子而实现，还是通过抑制细菌增殖而实现，但不管通过哪种方式，最终TNF - α 水平下降，疾病向好的方向转归。

TNF-α 激活诱导型一氧化氮合酶(iNOs)，使NO 合成增加，刺激外周血单核细胞释放IL -8，致炎症反应加重［14］。乳腺炎急性期反应由IL -6 和TNF-α 等细胞因子激发和介导［16］。IL -6 是一种迟发性细胞因子，能催化和放大炎症反应，体内IL-6水平随着炎症的加剧相应增加。因此，根据IL-6的血浆水平，可以判定非哺乳期乳腺炎的疾病发展阶段。机体中低水平的IL -6 可调节免疫，高水平则导致免疫低下，进一步削弱机体的免疫功能。TNF-α 与IL-6 等各种细胞因子存在多种网络级联放大效应，在非哺乳期乳腺炎的炎症形成和进展中发挥重要作用。炎性细胞因子过量释放可引起组织的损伤，在炎性区则导致微循环的损伤，导致组织局部红、肿、热、痛，控制细胞因子的过量释放，有利于减轻微循环的损伤，降低血管通透性，促进炎症的消散。因此，非哺乳期乳腺炎的治疗可以采取针对由TNF-α 所诱发释放的各种炎性细胞因子进行或者针对TNF-α 本身而进行。

关于浆细胞性乳腺炎的治疗，目前认为:急性炎症期是PCM 最佳药物治疗时期，慢性肿块期是最佳手术治疗时期。关于手术治疗，大多数学者支持扩大手术治疗，即切除病变组织及周围正常腺体组织，病变范围过大者，常采用“单纯乳房切除术”或“皮下腺体全切术”。关于早期药物治疗，包括如前所述的免疫抑制剂、细胞毒性药物或三苯氧胺及中医中药等都可以收到一定疗效。局部感染患者适当使用抗生素，控制局部感染症状，换药减轻局部红、肿、热、痛以及渗出等，以期达到局部炎症缓解，为进一步手术治疗做准备。

将PCM 患者手术切除的乳腺病灶区组织匀浆和完全弗氏佐剂混悬液接种于BALB/c 小鼠，可建立PCM 的动物模型［15］，提示PCM 是一种自身免疫反应参与的疾病。周晓斌等［16］认为，一般情况下，激素治疗2 ～3 d 后即可见病情好转表现:炎症减轻、范围缩小、乳管疏通、肿块缩小、质地变软等。因此，浆细胞性乳腺炎急性期应用免疫抑制剂，对于延缓疾病进展，缓解局部症状具有重要意义。

浆细胞性乳腺炎在脓肿形成、切开排脓后，常有大量卡他性渗出及脓性渗出，因此，需要在控制局部炎症、减轻渗出、水肿后，再行二期手术治疗。为避免期间继发细菌感染，导致更为复杂的临床后果，换药是一期治疗中重要的一环。临床工作中，换药时我们常看到此类患者创口内有大量坏死组织形成，在浆细胞性乳腺炎的不同时期，坏死物的量有差异，由此推测:凋亡机制在浆细胞性乳腺炎的疾病进展过程中发挥不可或缺的重要作用，在炎症过程的各个阶段其发挥作用的作用时间或作用方式或作用剂量有所不同。

Brown 对肉芽肿性乳腺炎行体液及细胞免疫检测均阴性，推测认为:肉芽肿性乳腺炎是产后残留的乳汁及脂肪、蛋白质所致的局部免疫现象和超敏反应。肉芽肿性乳腺炎组织中见以小叶结构为中心、周围大量淋巴细胞浸润，肿块期较明显，三期组织形态学表现又各具特点。在本病发展过程中，IL -2的表达呈递减趋势，IL -4 表达呈递增趋势。反映了肉芽肿性乳腺炎不同发病阶段的变化和规律，为临床诊治提供了客观化指标。但无法解释未孕、未产女性罹患肉芽肿性乳腺炎的现象，亦无法解释男性浆细胞性乳腺炎的发病机理。

2 NK 与非哺乳期乳腺炎

自然杀伤细胞(Natural killer cells，NK)是分布于外周各淋巴器官及血液循环系统的一种大颗粒细胞，在体内的分布频率是肺＞肝＞外周血单核细胞＞脾＞骨髓。NK 细胞是早期识别和清除感染和肿瘤细胞的清道夫，同时也是连接固有免疫和获得性免疫的桥梁，以NK 细胞为载体将TLRs/NKRs 连接起来，可以较好地反映机体内外环境变化或刺激时固有免疫对适应性免疫的调节作用。根据NK 细胞在免疫应答过程中功能的不同又可将NK 细胞分为辅助性NK 细胞(NK1 和NK2)、调节性NK 细胞、杀伤性NK 细胞以及抗原提呈NK 细胞等［17］。

目前，关于NK 细胞在某些组织器官中“优势分布”的机制尚不清楚。在体内，NK 细胞无需抗原的预先刺激与活化即可发挥细胞毒效应，并可分泌多种细胞因子及趋化因子。NK 细胞表达一系列活化性受体(NKG2A，与配体结合后，对NK 细胞的杀伤功能具有抑制作用)及抑制性受体(NKG2D，与配体结合后，对NK 细胞的杀伤功能具有激活作用)，两者间的平衡是控制NK 细胞是否被激活的重要机制。非哺乳期乳腺炎发生时细胞表面MHC II 类分子水平下调，导致抑制性信号减弱，从而诱导NK 细胞的活化，此种识别为NK 细胞天然免疫识别机制中的“missing-self 模式”。NK 细胞天然免疫识别的第二种机制即“induced -self 识别模式”［18］，即在压力诱导如热休克、病毒或细菌感染、恶性转化或高剂量照射等情况下，诱导活化性受体(如NKG2D)的配体分子MICA/B，Rae1s，H60，ULBPs 启动活化信号，激活KARAP/DAP12 或DAP10 信号通路，此时活化性信号战胜抑制性信号从而诱导NK 细胞活化，NKG2D 的单独活化足以刺激NK 细胞的活化，此活化不受NK 细胞抑制性信号的控制，因此，NK细胞在非哺乳期乳腺炎的大量活化就成为可能。

有研究认为［19］，当乳腺组织受到致病原的刺激后，通过抗原递呈细胞(APC)的加工处理，使T 辅助细胞得以识别和活化。其中，T 辅助细胞就包括T 淋巴细胞和NKT 细胞，它们可以释放多种相关细胞因子，使各种炎性细胞聚集、增殖和激活，发挥局部抗炎作用。NK 细胞与非哺乳期乳腺炎病灶中浸润的多种细胞因子之间存在广泛关联，或通过分泌细胞因子，或通过细胞间接触的形式调节免疫学行为，其调节炎症行为的机制包括［20］:NK 细胞具有强大的分泌细胞因子(如IFN -C、TNF -A、GM -CSF和趋化因子等)的功能，同时参与早期天然免疫应答及获得性免疫应答;NK 细胞与DC 细胞间的cross-talk，活化的NK 细胞可以促进DC 细胞活化，并激发更有效的CTL 免疫应答，同时，NK 细胞分泌的GM-CSF 促进DC 细胞的存活和单核细胞前体向DC 的分化，激活机体免疫应答。在NK/DC 比例低(1/5)时，可促进DC 细胞因子的产生和成熟，放大DC 效应，在NK/DC 比例高(5/1)时，NK 细胞对未成熟DC 发挥裂解作用。非哺乳期乳腺炎患者血清中NK 细胞与DC 细胞的比例呈动态变化，具体尚不清楚，当NK 细胞占优势时，活化的NK 细胞通过产生IFN-г 促进抗原处理、递呈及抗原特异性T 细胞向Th1 方向极化。

3 IFN－γ 与非哺乳期乳腺炎

干扰素(interferon，IFN)是一类重要的具有免疫调节作用的细胞因子，可通过多种机制发挥免疫调节功能。其生物学功能体现在:诱导机体的抗病毒状态、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、免疫调节。

夏亚茹等［21］证实非哺乳期乳腺炎患者外周血IFN-γ 降低，IL-4 升高，IFN -γ/IL -4 降低，经疏肝清热法治疗后IL -4 明显降低，IFN -γ、IFN -γ/IL-4 有升高的趋势。并得出结论:Th1/Th2 细胞向Th2 漂移可能参与非哺乳期乳腺炎的发病过程，并且同疾病的进展密切相关，疏肝清热法对非哺乳期乳腺炎的Th1/Th2 细胞失衡有重要的调节作用。另有研究表明，干扰素作为一种有肯定疗效的抗肿瘤药物，可以通过Fas/FasL 通路诱导MCF -7 乳腺癌细胞凋亡［22］，可见诱导细胞凋亡是γ -干扰素治疗乳腺癌的重要机制之一。干扰素在非哺乳期乳腺炎中对细胞凋亡作用的具体机制尚不清楚，但可由此推测:γ -干扰素在非哺乳期乳腺炎的炎性细胞凋亡过程中具有重要作用。近年来，各项研究表明IFN-γ 在CD4+T 细胞的凋亡及负向免疫调控中发挥重要作用。

因此，在非哺乳期乳腺炎的各种细胞因子组成的网络系统中，各种细胞因子功能上相互联接，诱发炎症反应，γ -干扰素是这个链接网络中不可或缺的重要一环，分子靶向治疗可以尝试把干扰素提上日程。

4 CD4+T 细胞亚群与非哺乳期乳腺炎

肉芽肿性乳腺炎的管壁及管腔均可见炎症反应，炎症的小叶周围分布和肉芽肿性特点提示一个针对聚集在乳腺分泌物或小叶细胞内一种或多种物质的细胞介导的超敏反应。肉芽肿性乳腺炎病理标本免疫组织化学示:CD68 显示上皮样细胞、多核巨细胞、吞噬细胞均阳性;CD20、CD45RO 显示病灶内T、B 淋巴细胞两者均有浸润［23］。T、B 淋巴细胞分别介导的细胞免疫和体液免疫反应，在非哺乳期乳腺炎的发生、发展中均起重要作用。有文献报道［24］:非哺乳期乳腺炎在浸润的淋巴细胞中CD3+的细胞较多，CD20+的较少，说明是以T 细胞为主。非哺乳期乳腺炎发生后，局部病变部位CD3+T 淋巴细胞明显聚集，特异性记忆T 淋巴细胞不断刺激免疫，产生强大的再次免疫应答，病变持久不易愈合。CD20 是B 细胞的重要分化抗原，首先在前B 细胞中表达，成熟的B 细胞也表达CD20，B 细胞激活将产生CD20 的高表达，生发中心B 细胞上的CD20 分子也表现为高表达，而浆细胞不表达。因此，B 细胞介导的体液免疫在本病发病过程中也有重要作用。免疫学认为，T 淋巴细胞表型异常是反应自身免疫性疾病患者免疫调节紊乱的重要指标，CD3+代表T淋巴细胞的总数，在识别、结合抗原和信号传递、活化中起重要作用。有研究认为，CD3+细胞明显地集中在组织破坏严重、小叶结构消失的坏死灶［19］，说明坏死灶内抗原物质丰富，淋巴细胞对其趋化性增强，激活的T 淋巴细胞数量多。由于特异性记忆T淋巴细胞的存在，坏死灶内的抗原物质持续刺激记忆性T 淋巴细胞，可以产生更强大的再次免疫应答，使病变反复发作，迁延不愈。CD3+细胞代表了T 淋巴细胞和NKT 细胞的数目以及浆细胞性乳腺炎患者的局部免疫状态。认为非哺乳期乳腺炎的发病机制为:当乳腺组织受到致病原的刺激后，抗原递呈细胞(APC)提呈抗原后，T 辅助细胞识别抗原物质并活化，释放多种相关细胞因子，使得各种炎性细胞聚集、增殖和激活，局部抗炎作用得以充分发挥。

CD3+细胞分为CD4+和CD8+亚群。CD8+T 淋巴细胞为抑制/杀伤细胞(Ts/Tc)，具有抑制T 细胞活化，抑制B 细胞产生抗体和细胞毒作用，抑制细胞及体液免疫的作用。CD8+T 淋巴细胞功能降低，机体可发生过强的免疫应答，导致自身免疫性疾病和超敏反应。夏亚茹等［5］研究发现:非哺乳期乳腺炎患者存在T 淋巴细胞、免疫球蛋白及补体水平的异常，主要表现为T 淋巴细胞水平的下降，以CD8淋巴细胞下降最为明显;免疫球蛋白的升高，以IgM的升高最为明显;补体水平以C4 水平的下降较明显。由此可见，机体以此作为发生强有力免疫应答的契机，诱发机体产生免疫反应亢进，导致免疫损伤。

CD4+、CD25+Treg 是调节性T 细胞中最受关注的一群，其职能是维持机体自身耐受、控制移植排斥和超敏反应，在感染和肿瘤时抑制效应细胞功能，并防止自身免疫病的发生。付嘉等［25］研究认为，PCM患者(急性期、亚急性期、慢性期)外周血CD4+、CD25+、CD127一Treg 数量、外周血PBMC 中Foxp3表达及血浆TGF-β 水平均下降，其中PCM 急性期下降最为明显，提示PCM 的疾病发生及进展可能与Treg 功能紊乱及重新分布有关。

CD4+T 细胞主要效应功能是分泌细胞因子，这些细胞因子又可作用于相同的T 细胞和其他细胞，包括B 细胞、巨噬细胞、其他T 细胞、炎性淋巴细胞和血管内皮细胞，具有辅助T 细胞转变为效应细胞，B 细胞生成抗体和巨噬细胞活化等功能，起辅助诱导细胞及体液免疫的作用。作为自身免疫性疾病而言，CD4+T 细胞在疾病的发生和发展中起着最重要的作用，它们所产生的大部分细胞因子皆为激活免疫反应所必需。抗CD4 单抗在体内可与CD4 分子结合而干预CD4+T 细胞的功能，诱导免疫耐受。CD4+T 淋巴细胞功能增强，机体可发生过强的免疫应答，导致自身免疫性疾病和超敏反应。CD4+T细胞和CD8+T 细胞之间的相互协调和制约，产生适度的免疫应答，使之既能清除异物抗原，又不至于损伤自身组织。因此，我们推测:抗CD4 单抗在非哺乳期乳腺炎的治疗过程中，可作为一种免疫调节剂应用，或者使用CD8+T 细胞效应增强剂，使CD4+T细胞和CD8+T 细胞之间达到平衡水平，相互制约，同时也可以从中深入了解自身免疫损伤在非哺乳期乳腺炎的疾病进展中的作用机制，为非哺乳期乳腺炎的治疗提供新的策略。

5 DC 细胞与非哺乳期乳腺炎

树突状细胞(dendritic cells，DC)是迄今发现功能最强的抗原递呈细胞，是启动机体免疫应答的一组形态和功能特异启动抗肿瘤免疫反应作为机体功能最强的APC。它不仅能提呈可溶性抗原，还可处理和提呈颗粒性抗原，并与CD4+细胞发生抗原依赖性聚集，引发T、B 细胞的增殖分化和一系列免疫反应。树突状细胞在启动抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，关于肿瘤浸润性树突状细胞(TIDCs)在多种恶性肿瘤的临床意义已被证实。TIDCs 也是乳腺癌的一个独立预后因子［26］。CD83+的成熟DCs 浸润的肿瘤可能在主要的抗肿瘤免疫反应的初始化中扮演重要角色。肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子对其表型特征的改变可能是致使其功能低下的原因。研究DC 细胞数量和功能状态可一定程度反映机体免疫机能。

DC 的不同功能是由于不同亚群的存在或处于不同发育阶段的细胞所介导的，在抗原识别后，外周初始CD4+T 细胞增殖并分化成效应T 细胞以启动初级免疫应答。抗原被清除后，大部分效应T 细胞发生凋亡，从而避免破坏T 细胞稳态及功能过度活化而导致自身免疫等疾病的发生。在初次免疫应答过程中，调节性树突状细胞(diffDC)通过FasL/Fas作用途径激发下游多种信号途径诱导活化型CD4+T 细胞的凋亡，在初次免疫应答中发挥重要的负向调控功能。调节性树突状细胞对记忆性CD4+T 细胞产生促进作用。在免疫应答过程中，成熟DC 进入二级淋巴器官执行抗原提呈功能，之后走向凋亡以避免免疫过度活化。反之，当成熟的DC 不走向凋亡，就会造成免疫系统过度活化，不断刺激T 细胞增殖，并启动免疫应答。DC 细胞的数量及功能是影响Th 细胞活化的关键，而Th 的功能状态又直接关系到CTL 和B 细胞免疫应答的质量，在NK/DC比例低(1/5)时，可促进DC 细胞因子的产生和成熟，放大DC 效应，DC 显著增多，这表明有活动性炎症反应。由于细胞免疫功能过盛所导致的乳腺局部免疫损伤，而血清中细胞免疫功能受到抑制，抗病能力削弱。DC 细胞功能上受到抑制可能是疾病进展的一个关键因素，因此，DC 细胞的数量及功能对于非哺乳期乳腺炎的预后可能是一项重要指标。

6 趋化因子与非哺乳期乳腺炎

趋化因子作为细胞因子中的一个超家族，是对白细胞具有趋化作用的一类小分子蛋白多肽。按结构可以分成四大亚类，即CC、CXC、XC 和CX3C。MCP-1 和MIP-1 属CC 亚类，MCP -1 和MIP -1具有重要生理病理作用的化学趋化因子，当它们与其相应受体或配体结合后，具有促进血管生成、炎性细胞(如中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞等)浸润及基质蛋白酶生成等作用。CC 类趋化因子可作用于单核细胞、淋巴细胞及树突状细胞;C 类趋化因子仅趋化T 细胞;CX3C 类趋化因子趋化白细胞介素2、激活的NK 细胞和CD8+T 细胞，是目前仅知与膜结合的趋化因子，可协助DC 与T 细胞的相互作用。哺乳期乳腺炎患者中，CD3+T 淋巴细胞在组织破坏严重、小叶结构消失的坏死灶内明显浸润，而CD3+T 淋巴细胞表面有多种趋化因子受体的表达，因此其与相应配体(趋化因子)结合后，可产生如上作用，其相关临床病理表现也可从某种程度上得到解释。

研究表明［27］:CC 类趋化因子潜在参与了乳腺癌患者体内正常T 淋巴细胞表达、分泌的调节和激活过程，即RANTES。RANTES 与疾病病情进展直接相关，参与乳腺癌的进展。但更为重要的是，在乳腺的良性疾病中，RANTES 的表达也可以指示一个持续的、恶性的进程。单核细胞在多种情况下可以表达组织因子(mTF)，包括乳腺癌，其水平可能对于评估肿瘤的存在和发展具有重要价值。研究表明，对乳腺良、恶性疾病患者检测组织因子(mTF)水平，恶性组显示出更高的组织因子的表达，但发现乳腺恶性肿瘤和良性炎症组间无明显差异［28］。这在某种程度上可以解释，非哺乳期乳腺炎的临床表现和恶性肿瘤有部分相似，即“良性疾病，恶性侵袭”、“炎症中的癌症”。

趋化因子单核细胞趋化蛋白(MCP -1)被认为参与乳腺肿瘤的形成和进展。有研究将患者分为乳腺癌组、乳腺癌前病变组、乳腺良性疾病组、正常乳腺组，检测趋化因子MCP-1 的表达，结果无法建立MCP-1 作为恶性和良性乳腺疾病之间的分化标志物。同时，有报道认为，某些乳腺良性疾病，其正常细胞具有合成和自分泌MCP-1 和MIP-1 的功能。因此，笔者推测，MCP -1 和MIP -1 有可能是乳腺癌与非哺乳期乳腺炎作用的一个共同通道，与其发生、发展、侵袭、预后存在密切关系，高表达者进展快、预后差，且两者之间可能存在协同作用。因此，各类趋化因子通过不同信号传导途径，在非哺乳期乳腺炎的网络中占据重要位置。

综上所述，非哺乳期乳腺炎是一个免疫相关性疾病，有多种细胞及细胞因子参与疾病的发生、发展过程。各类细胞因子在非哺乳期乳腺炎的疾病进展的不同阶段，其血浆含量不同，并有一定规律，或者在疾病进程的某一阶段，某两种或几种炎症因子的水平出现较大差异，当某种炎症因子水平占优势时，疾病进展的速度或发展方向产生变化。可以根据其血浆含量判定疾病发展的阶段，也可根据疾病不同阶段的不同细胞因子水平，采取针对特定细胞因子的不同治疗策略。

7 展 望

非哺乳期乳腺炎的免疫学发病机制可能是将来治疗慢性乳腺炎的一个重要依据。调节乳腺免疫紊乱状态，改善免疫细胞的功能，增强乳腺的局部免疫机能，提高乳腺免疫细胞对入侵病原体的抵抗力和杀伤力，是未来非哺乳期乳腺炎治疗的一个方向。可以通过单克隆抗体调节某些免疫学指标比例紊乱或极化状态，使之趋于平衡，维持机体免疫稳态，为临床非哺乳期乳腺炎的新药筛选提供一条新的思路和途径。或者可以联合使用免疫抑制剂，以及在疾病早期联合应用中医中药调节免疫紊乱状态，对于非哺乳期乳腺炎的预后产生一系列积极作用。如缩小病变范围，减少切除范围，保留乳房形态正常。最为理想的是通过免疫治疗后获得痊愈，从而避免“乳房切除”的厄运。

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