血清学标记物在炎症性肠病中的研究进展

姚 芳 范一宏 吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

炎症性肠病(IBD)是一种病因尚未完全明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，近年来在我国的发病率呈明显上升趋势。Wang等[1]的回顾性研究显示，1989～2007年间我国共报道IBD患者143 511例，其中溃疡性结肠炎(UC)140 120例、克罗恩病(CD)3 391例，后5年人数较前5年增加8.5倍。IBD病情易反复，降低患者生活质量的同时亦带来巨大的经济压力，因此及早确诊、有效治疗、准确评估预后已成为IBD的研究重点。目前，IBD的诊断主要依靠内镜结合组织病理学检查，但检查为侵入性，操作复杂，患者依从性差。寻找一种简单、准确的诊断方法成为亟待解决的问题。血清学标记物诊断IBD是近年来研究的热点，本文就此作一综述。

一、血清学标记物在IBD诊断中的价值

1. 诊断效应：IBD患者发病前期若仅表现为不明原因腹痛、排便习惯改变等，则仅从症状表现难以与肠易激综合征(IBS)等其他肠道疾病鉴别，往往需借助结肠镜、组织病理学检查确诊。然而，当患者不能完成侵入性结肠镜检查时，非侵入性标记物检查即具有显著优势。Prideaux等[2]的研究指出，血清抗酿酒酵母抗体(ASCA)诊断IBD的敏感性为31%～45%、特异性为90%～100%。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)在不同种族和人群间阳性率的差异较大，单独检测对IBD的诊断效能较低，与ASCA联合诊断的敏感性和特异性可达95%和96%。然而，高翔等[3]的研究发现，ASCA诊断CD的敏感性、特异性、 阳性预测值分别为0、89.7%、0，ANCA诊断UC的敏感性、特异性、 阳性预测值分别为20.7%、64.7%、33.3%。研究结果间的差异可能受试验方法、纳入人群种族、地区等因素的影响。ASCA和ANCA 对IBD的诊断效能仍有待行大规模、多中心临床试验证实。Manolakis等[4]的研究发现，S100A12在UC和CD患者血清中的表达水平分别为68.2 ng/mL和70 ng/mL，较IBS患者(43.4 ng/mL)显著升高，其诊断IBD的敏感性和特异性分别为66.7%和64.4%。Kovacs等[5]对IBD儿童患者的研究显示，血清抗胰腺腺泡抗体(PAB)和重组PAB(rPAB)在CD和UC中的阳性率分别为34.0%、35.9%和20.4%、24.5%，显著高于正常对照组(0%、0%)，抗小肠杯状细胞抗体(GAB)在UC中的阳性率为12.2%，显著高于CD和正常对照组(1.9%、1.9%)，PAB和rPAB检测IBD的特异性为100%，敏感性较低，分别为20.4%、35.9%，但两者联合检测有助于提高敏感性。综上所述，目前一种抗体或多种抗体联合检测尚不能完全代替传统检查，但可作为一种辅助手段，有助于IBD的诊断。

2. UC、CD鉴别诊断：UC、CD患者在临床表现、影像学、内镜以及组织病理学等方面存在一定差异，但部分患者可同时具有UC和CD的特征，临床上难以鉴别，需长期随访观察，易使病情延误。因此，寻找简单有效的鉴别手段越来越受关注。Kuna[6]的研究指出，ASCA、AMCA、ALCA、ACCA、anti-L、anti-C、anti-OmpC、anti-CBir1、anti-I2与CD有关，pANCA、GAB与UC有关。ASCA诊断CD的敏感性为37%～72%，特异性为82%～100%，且在有家族史的患者中阳性率明显升高，但其表达水平可随病变肠段切除而下降，对术后患者的检测意义不大[7]。pANCA则更好地应用于UC诊断。CD患者中80%为ASCA+/pANCA-；UC患者中64%为ASCA-/pANCA+[8]。2010年世界胃肠病学组织关于炎症性肠病诊断和治疗的实践指南[9]指出，联合检测ASCA和pANCA可作为鉴别UC与CD的辅助检查，即ASCA+/pANCA-者提示为CD，ASCA-/pANCA+者提示为UC。然而，高翔等[3]的研究结果显示， pANCA和ASCA联合检测不能作为汉族人群UC和CD鉴别诊断的指标，该指标的诊断价值在我国尚未达成共识。Arias-Loste等[10]的研究显示，UC患者血清anti-PR3 ANCA的表达水平显著高于CD患者，其诊断UC的敏感性和特异性分别为52.1%和97.3%。进一步研究发现，anti-PR3 ANCA+/IgA ASCA-对鉴别UC和CD的敏感性和特异性分别为47.5%和98.2%。研究[11-12]显示，ASCA与ALCA、ACCA、AMCA中任意两个指标联合检测可使CD鉴别诊断的敏感性从85%升至99%，但特异性从66%降至27%。Lakatos等[13]的研究表明，PAB、ASCA以及OmpC等抗体联合检测有助于鉴别CD和UC，并可评估患者发生并发症的风险，有利于个体化治疗。

3. IBD病变部位和类型：部分血清标记物的表达水平与IBD病变部位存在一定联系，小肠型或小肠结肠型CD与ASCA[12，14]、anti-L[12]以及anti-CBir1[15]的表达相关。Walker等[16]的研究证实，病变累及胃、十二指肠以及小肠的患者的ASCA阳性率较病变仅累及结肠的患者显著升高，且与疾病严重程度相关。Dotan等[17]的研究发现，ALCA和AMCA与小肠型CD相关，pANCA与结肠型CD相关。Mow等[18]和Dubinsky等[19]的研究发现，狭窄型CD与ASCA、anti-I2表达水平相关。穿透型CD与anti-OmpC和anti-CBir1表达水平相关。Seow等[20]进一步研究表明，穿透型CD与ASCA、ACCA、anti-L以及anti-C表达水平相关。

二、血清学标记物评估IBD疾病活动度和预后

临床上多以CDAI评分评估CD疾病活动性的严重程度，以改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准评估UC的严重程度。近来研究发现，单纯以CDAI评估病情并不精确，2012年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见指出，炎性标记物如血清CRP亦是评估疾病活动性的重要参考指标，高水平血清CRP提示疾病活动或细菌性并发症，可用于评估疾病复发的危险程度，是指导治疗和随访的重要指标[21]。沈骏等[22]进行队列研究分析显示，血红蛋白浓度与CD和UC的疾病活动指数呈负相关，其降低提示疾病活动性增加。然而上述指标的特异性不高，感染等因素均可导致其上升。Foell等[23]发现，活动期CD和UC患者血清S100A12水平明显高于非活动期患者，非活动期患者明显高于健康对照者；活动期CD患者的血清ESR和CRP水平高于非活动期患者，但两者在UC患者中的差异无统计学意义，提示S100A12评价IBD疾病活动度的敏感性高于ESR、CRP。然而，Brinar等[24]的研究发现，S100A12表达水平与CD疾病活动性无关。相关结论有待进一步研究证实。

IBD作为一种慢性复发性疾病，其并发症严重影响患者的预后和生活质量。周峰等[25]的研究显示，UC患者中广泛性肠炎的pANCA阳性率较直肠炎明显增高，重度肠炎的pANCA阳性率较轻中度肠炎明显增高，pANCA阳性UC患者最终行全结肠切除术的比例显著高于pANCA阴性患者。Singh等[26]的研究发现，ANCA阳性的UC患者行回肠袋-肛门吻合术(IPAA)后发生慢性隐窝炎的风险较ANCA阴性的患者显著增高，而发生急性隐窝炎的概率在两者间无明显差异。Werner等[27]的研究发现，anti-GP2对提示隐窝炎具有一定意义。

三、问题和展望

多种生物学标记物在IBD诊断和活动性评估方面具有指导意义，有助于选择合理的治疗方案。目前，CRP、ESR、ANCA、ASCA等指标已受到广泛研究并逐步应用于临床，ALCA、ACCA、AMCA等指标亦逐渐受到重视，但现有研究的样本量较小，相关结论有待大规模多中心的临床研究加以证实。此外，血清学标记物诊断IBD的特异性较高，但敏感性均较低，尚未有任何一种血清学标记物在预测IBD临床病程方面具有足够的可靠性，故不宜单独用于疾病检测。多项血清学标记物联合检测能提高敏感性，对IBD的辅助诊断具有重要意义，但目前大样本量多抗体联合检测的研究有限，且各研究结果间差异较大。探索高敏感性和特异性的标记物或联合应用方案用于诊断和评估IBD有待成为日后的研究重点。

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