急性早幼粒细胞白血病并发凝血功能异常治疗探讨

陈赛，陈世宏，俞杨，陈建霖，郭艳荣，徐玲珑，张凯竞，董丽华

急性早幼粒细胞白血病并发凝血功能异常治疗探讨

陈赛，陈世宏，俞杨，陈建霖，郭艳荣，徐玲珑，张凯竞，董丽华

目的探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）凝血功能异常不同治疗措施的安全性和有效性。方法将108例初治APL有凝血功能异常患者分成治疗组和对照组，治疗组为小剂量肝素联合支持治疗，对照组仅给予支持治疗，比较两组的临床疗效和不良事件情况。结果诱导期两组在临床出血改善时间，纤维蛋白原恢复正常时间，部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）恢复正常时间及血小板计数稳定时间上差异均有统计学意义（均＜0.05），但治疗组3例出现严重出血，其中1例死亡（1周内），而对照组2例出现严重出血，其中1例死亡，1例产后死于栓塞。治疗1周后两组在临床出血改善时间，纤维蛋白原恢复正常时间，APTT、PT恢复正常时间，血小板计数稳定时间上差异均有统计学意义（均＜0.05），并且两组无一例死亡，治疗组无一例发生严重出血。结论全程小剂量肝素治疗能缩短APL凝血功能异常时间，且不增加严重出血及死亡风险。

白血病，早幼粒细胞，急性；小剂量肝素；凝血功能

急性早幼粒细胞白血病（APL）的出血症状与血小板及纤维蛋白原减少有关，临床上对于肝素应用抗纤溶作用存在争议，为了研究肝素对APL早期出血是否有积极意义。本文对108例APL并发凝血功能异常患者的临床资料进行分析，探讨不同治疗措施的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2002年8月至2013年6月浙江省台州市中心医院收治的APL并发不同程度的凝血功能异常患者108例。根据治疗方法不同将患者分成治疗组和对照组，各54例。治疗组男22例，女32例；年龄23～70岁，中位年龄58岁。对照组男25例，女29例；年龄24～71岁，中位年龄59岁。两组均有不同程度的贫血，下肢出血点。两组一般资料差异无统计学意义（均＞0.05）。

1.2 治疗方法治疗组和对照组均给予全反式维甲酸胶囊10 mg tid口服诱导治疗和去甲氧柔红霉素针8mg/m2隔天注射，总量不超过50mg，如超过50mg后，白细胞仍＞10.0×109/L，予阿糖胞苷针100 mg每天至白细胞＜10.0×109/L停药。治疗过程中监测凝血功能指标包括D-二聚体、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血小板计数及纤维蛋白原水平。当出现APTT≥50s或＞正常10 （s正常参考范围26～44 s）、PT≥18 s或＞正常3（s正常参考范围11～14.8s）、血小板计数≤60×109/L（正常参考范围100～300×109/L）、纤维蛋白原≤2g/L（正常参考范围2～4g/L）中的任何一项时，治疗组予以小剂量肝素联合补充凝血成分，肝素60 mg每天静滴维持24 h，直至D-二聚体正常停用，同时补充血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀或纤维蛋白原等，即肝素联合支持治疗。对照组单纯补充凝血成分，包括补充血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀或纤维蛋白原等支持治疗。

1.3 观察指标监测两组临床出血显著改善时间、纤维蛋白原恢复正常时间、APTT、PT恢复正常时间、血小板计数稳定时间及观察临床出血情况，统计两组输注血小板数目、输注冷沉淀剂量。

1.4 统计方法采用SPSS12.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用检验；计数资料比较采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较诱导期治疗组患者临床出血显著改善时间，纤维蛋白原恢复正常时间，APTT、PT恢复正常时间，血小板计数稳定时间均明显短于对照组（均＜0.05），且治疗组输注血小板数目及冷沉淀数目明显少于对照组，但治疗组有3例出现严重出血，其中1例死亡（1周内）；完全缓解53例。而对照组2例出现严重出血，2例死亡（1周内），其中1例因严重出血死亡，1例因产后栓塞死亡；完全缓解52例。见表1。治疗1周后两组在临床出血改善时间，纤维蛋白原恢复正常时间，APTT、PT恢复正常时间及血小板计数稳定时间上差异均有统计学意义（均＜0.05），并且两组无一例死亡，治疗组无一例发生严重出血。见表2。

2.2 不良反应情况治疗组3例出现严重出血，其中1例消化道出血（第2天），1例鼻腔出血（第4天），1例脑出血死亡（第2天）。对照组患者2例发生严重的出血，1例鼻腔出血（第6天），1例脑出血死亡（第3天），1例产妇发生肾及肺血栓死亡（第1天栓塞，第5天死亡）。注射肝素患者注射局部无红、肿、热、痛，局部有不同程度瘀斑。

3 讨论

APL是一种急性髓性白血病，具有独特的细胞遗传学的改变，通过诱导治疗，预后比其他类型白血病好，完全缓解率极高。近80%APL患者早期易发生血凝功能异常并发弥散性血管内凝血（DIC），出血是导致APL早期死亡的重要因素[1]。

如何处理这种凝血功能的异常目前国内外没有统一的方案，部分学者主张DIC早期给予小剂量的肝素[2]，同时强有力的对症支持治疗，即补充相应的凝血因子，如血小板、纤维蛋白原、冷沉淀及新鲜冰冻血浆等。本文显示单纯补充凝血成分能很好的纠正凝血功能异常，而联合小剂量的肝素能缩短凝血功能异常的时间，减少补充凝血因子的剂量，但可能存在增加严重出血的风险。治疗组3例严重出血，其中1例脑出血死亡，均在治疗早期1周内出现，此时原发病未控制。而DIC患者治疗的关键在于原发病的控制，原发病控制即治疗1周后有明显改善出血风险。本文在治疗1周后两组均无一例严重出血，无一例死亡。治疗组在出血显著改善时间，纤维蛋白原恢复正常时间，APTT、PT恢复正常时间及血小板计数稳定时间治疗组明显短于对照组（均＜0.01），且治疗组输注血小板数目及冷沉淀数目明显少于对照组。原发病控制即治疗1周后，为高细胞期，予化疗降细胞治疗，释放内毒素及促凝物质导致凝血功能异常，此时予地塞米松抑制内毒素释放，同时小剂量肝素抗纤溶治疗，可以缩短凝血功能异常

的时间，从而减少凝血因子输注的剂量。

表1 诱导期治疗组和对照组临床指标的比较

表2 诱导期治疗1周后治疗组和对照组临床指标的比较

肝素的应用目前仍然是APL患者治疗中一个争议。有研究发现肝素并不能降低DIC患者的病死率，肝素过量反而有加重出血的危险[3]。本文结果显示，肝素不能提高APL患者完全缓解率，相反可能存在增加严重出血的风险。但在治疗1周后，予以小剂量肝素联合支持治疗，并无发生一例严重出血，认为在原发病控制后，再予以小剂量肝素治疗可能相对更为安全。因本研究样本量少，存在一定局限性，有待进一步的研究。

[1]仇倩瑶.急性白血病出血机理的研究进展[J].国外医学:输血及血液学分册,1996, 19(3):166-169.

[2]Sanz MA,Grimwade D,Tallman MS,et al.Management of acute promyelocytic leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the European Leu kemiaNet[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.

[3]杨力.24例急性早幼粒细胞白血病合并中枢神经系统浸润临床分析[J].中华血液学杂志,2013,34(3):261-263.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.033

R733.7

A

1671-0800(2014)04-0429-03

318000浙江省台州，台州市中心医院（陈赛、陈世宏、俞杨、陈建霖、郭艳荣、徐玲珑、张凯竞）；郑州大学附属肿瘤医院、河南省血液病研究所（董丽华）

董丽华，Email:dong_lihua@yahoo.com