中性粒细胞监测在消化道肿瘤临床预后中的研究进展

魏秀峰，华胸怀，秦建军，李 印

郑州大学附属肿瘤医院胸外科，河南 郑州450008

中性粒细胞是人体血液中最常见的白细胞亚型，由骨髓中的造血干细胞分化而来的一类寿命较短的白细胞，具有重要的生物学功能。然而，中性粒细胞在恶性肿瘤中的潜在作用却在很大程度上被忽视了。最新研究表明，中性粒细胞的浸润性、极化性及其对肿瘤预后的影响使得有必要对中性粒细胞在肿瘤相关炎症中的作用进行重新评价［1］。

在较早的研究中认为中性粒细胞对肿瘤细胞具有直接杀伤效应或抗体依赖性杀伤效应［2］。William Coley 曾经报道先天形成的免疫系统具有潜在的抗肿瘤作用［3］，他发现由于链球菌感染使肿瘤表面溃疡而出现发热的患者比未经感染的肿瘤患者拥有更好的预后。之后人们关于细胞免疫方面的认知才逐渐增多。然而利用中性粒细胞介导治疗侵袭性恶性肿瘤的治疗方法并未建立［4］。

因此了解消化道恶性肿瘤外周血及肿瘤浸润中性粒细胞免疫监测情况与肿瘤患者预后之间的关系具有重要的临床意义。现集中近年来临床试验中的研究现况进行综述。

1 中性粒细胞与食管癌

中性粒细胞在食管癌中的研究逐渐受到重视，2011 年，Sharaiha 等［5］报道了一项单中心、回顾性分析的研究中对295 例接受食管癌根治手术的食管癌患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞水平进行监测。结果显示，术前患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞水平升高(NLR≥5.0)与患者较短的无病生存期及较低的总体生存率之间有明显相关性，故认为术前外周血NLR 水平可以作为预测食管癌术后复发及死亡的潜在指标。

最近，Sato 等［6］首次在研究中证实了NLR 可以作为辅助化疗中患者化疗敏感性的一项新的预测指标。研究中对83 例术前接受顺铂+5-氟尿嘧啶新辅助化疗的食管癌患者进行回顾性分析，通过对患者化疗前的外周血NLR 进行检测并对化疗后肿瘤病理缓解率进行评估。结果显示化疗前升高的外周血NLR 水平(≥2.2)与淋巴结转移及低病理缓解率存在独立相关性。其中，化疗前外周血NLR≥2.2 的患者化疗后肿瘤的病理缓解率为21%，而对于化疗前外周血NLR＜2.2 的患者化疗后肿瘤的病理缓解率为56% 。因此认为高水平的外周血NLR 削弱了新辅助化疗的治疗作用。随后Tho 等［7］在对127 例食管癌患者进行生存分析时发现血NLR 水平(≥2.2)与总体生存率上限存在显著相关性，其外周血NLR 水平临界值与Sato等［6］的研究基本一致。

然而，也有研究给出了不同的结论，Rashid 等［8］对294 例接受手术治疗的食管癌患者术前外周血NLR水平进行的一项回顾性研究中发现患者的总体生存率在低NLR 水平(＜3.5)与高NLR 水平(≥3.5)间差异无统计学意义(P ＞0.05)。

由此可见，虽然目前关于对食管癌患者外周血NLR 水平与患者预后之间的关联性研究结果尚存在一定的分歧，但由于上述研究中混杂因素的干扰使得NLR 水平临界值相差甚远，因此进一步导致了NLR 水平在食管癌患者预后评估中的分歧。但外周血高NLR 水平预示食管癌患者术后预后差这一观点仍在大部分文献中得到肯定，结合其对化疗效果的削弱作用，也许外周血NLR 水平可以作为一项简单可靠地预后风险评估因素，同时也能依此为患者提供更好的治疗方案。

2 中性粒细胞与胃癌

2012 年，赵晶晶等［9］报道了肿瘤浸润中性粒细胞对接受手术治疗的胃腺癌患者负性的预后影响。该研究在97 例实验组患者和115 例对照组患者组织标本中利用免疫组化方法确认肿瘤间质内存在浸润CD15+中性粒细胞，并且证实CD15 +中性粒细胞与肿瘤的淋巴结转移、远处转移及病理分期存在密切联系。分析结果显示肿瘤浸润的高密度CD15 +中性粒细胞可以作为胃腺癌患者总体生存率偏低的一项独立预测指标。2002 年Caruso 等［10］进行的一项研究中，肿瘤浸润中性粒细胞的预后价值是利用对肿瘤组织HE 染色进行评估的而非利用免疫组化技术。结果显示，在肿瘤组织中性粒细胞中度或高度浸润的女性患者死亡率降低了39%，而在男性患者中死亡率并没有受到明显影响。通过对以上两项研究结果对比，提示利用免疫组化及其相关现代先进技术对肿瘤浸润中性粒细胞预后作用进行评估的重要性。

近几年的一些研究中也将外周血NLR 水平与胃癌患者预后联系起来。日本学者Yamanaka 等［11］在对1 220 例处于进展期的胃癌患者进行了前瞻性研究并且经过多元分析确定了外周血高水平NLR(≥2.5)与患者较低生存率之间具有显著相关性。在另一项研究中，Shimada 等［12］对1 028 例早期胃腺癌并行胃癌切除术的患者进行评估显示外周血高水平NLR(≥4.0)是降低患者生存率的一项独立风险因素。Jung 等［13］对293 例接受胃切除术的胃癌患者进行评估显示外周血高水平NLR 与低总体生存率及较低无病生存率之间存在显著相关性。

3 中性粒细胞与结直肠癌

2012 年，饶慧兰等［14］首次将肿瘤浸润中性粒细胞作为影响结直肠癌患者预后的一项负性因素作了报道。研究中对229 例将手术切除作为首要治疗手段的结直肠癌患者肿瘤标本进行收集并检测肿瘤浸润中性粒细胞水平，结果发现，高水平的CD66 +肿瘤浸润中性粒细胞与肿瘤的病理T 分期、M 分期及临床分期具有相关性。在进行多元生存分析后发现高水平的肿瘤浸润中性粒细胞和高级别肿瘤病理T 分期被认为是不利于患者短期生存的独立因素。而先前相关研究中进行的多元分析结果显示:肿瘤浸润中性粒细胞与结直肠癌的预后之间不具有相关性，可能主要其仅仅进行了HE 染色［15-16］或者弹性蛋白酶染色而并没有进行免疫组化的缘故［17］。

Cetin 等［18］发现外周血中性粒细胞也是转移性结直肠癌生存率较低的一项独立预测指标。一项给予FOLFIRI 或XELOX+抗血管内皮生长因子化学疗法治疗转移性结直肠癌的临床试验中发现，治疗前大于正常上限值的外周血中性粒细胞水平使患者死亡的风险概率提高了两倍。

一些文献也对NLR 的预后作用作了评估。在接受奥沙利铂为主化学疗方案进展期结直肠癌患者中，外周血升高的NLR 水平(≥4)被认为预示较差的临床预后的一项独立指标［19］。同时也有研究发现NLR≥5的结直肠癌肝转移患者进行射频消融治疗预较差后［20］。在最近Chua 等［21］进行的一项研究中，分别对来自澳大利亚和加拿大两组失去手术治疗机会并且已发生转移的结直肠癌患者给予一线化疗药物治疗并对其外周血NLR 水平进行评估，结果显示患者外周血NLR 水平(＞5)是较低总体生存率的一项独立预测指标。这项研究首次在非选择性接受一线缓解性化疗药物治疗的结直肠癌转移患者中描述了外周血NLR 水平的作用。重要的是，在经过一个周期化疗后只有一部分患者被发现血NLR 水平恢复正常水平，其无进展生存期与未恢复正常患者相比延长了2 个月(5.8 个月vs 3.7 个月)。然而，经过一个周期治疗后外周血NLR 水平恢复正常的患者与未恢复正常患者相比，其总体生存期在统计学上并没有明显的提升。总之，大于基线(＞5)的外周血NLR 水平具有指导预后的临床意义。

4 中性粒细胞与胃肠间质瘤

胃肠间质瘤是胃肠道器官中最常见的间质肿瘤，该肿瘤对伊马替尼靶向治疗具有明显反应。然而在接受靶向治疗患者中药物的疗效时限性及耐药性的出现却十分常见。Rutkowski 等［22］在对232 例胃肠间质瘤患者的研究中证实外周血中高水平的中性粒细胞计数(＞5.0 ×109/L)是影响患者短期无进展生存率的一项显著的负性因素。伊马替尼治疗前血中性粒细胞数＞5.0 ×109/L 的患者3 年无进展生存率为24.5%，对比治疗前血中性粒细胞数≤5.0 ×109/L 的患者3 年无进展生存率则为75.9%(P ＜0.001).Van Glabbeke等［23］在对934 例胃肠间质瘤患者进行伊马替尼早期耐药(3 个月内发生耐药)影响因素的评估中发现患者中存在肺转移而无肝转移、低血红蛋白水平及高水平血中性粒细胞计数(＞5 ×109/L)被认为是参与早期耐药的独立影响因素。高水平血中性粒细胞计数、胃外原发肿瘤直径及早期低剂量伊马替尼治疗被认为是预示晚期耐药(＞3 个月)的独立因素。由此可以看出外周血高水平中性粒细胞计数是唯一与患者早期及晚期耐药均相关联的独立因素。然而，一项Meta 分析对比了不同剂量(400 mg/d vs 800 mg/d)在进展期胃肠间质瘤患者中的治疗效果，研究发现大剂量治疗没有使患者总体生存率有所提高［24］。因此，高计数水平的外周血中性粒细胞可以认为是影响低无进展生存期及低总体生存期的一项独立风险因素。此外，中性粒细胞对预后的负性影响作用并没有因伊马替尼剂量加倍而得到消除。Perez 等［25］对339 例接受手术治疗的原发局限性胃肠间质瘤患者进行研究发现外周血高水平中性粒细胞计数及高水平NLR 均与患者短期无复发生存期有相关性。总之，关于外周血中性粒细胞水平及NLR 水平对胃肠间质瘤患者在靶向治疗及手术治疗预后的作用在近年来的研究中逐渐得到重视，然而中性粒细胞的详细作用机制仍需要进一步研究。

5 结论及展望

肿瘤浸润中性粒细胞与临床治疗之间的相关性在近几年的研究中已经开始得到重视。肿瘤浸润中性粒细胞，外周血升高的中性粒细胞计数水平及升高的中性粒细胞/淋巴细胞水平(NLR)与消化道肿瘤较差预后具有一定关系，主要体现在食管癌、胃癌、结直肠癌及胃肠间质瘤等常见的消化道恶性肿瘤。值得引起注意的是，无论是在肿瘤组织中还是在外周血中，高基线水平的中性粒细胞计数在患者较差的临床预后中都被证实为一项稳定、独立的影响因素，同时中性粒细胞作为一项负性预后因素其作用并未因受到化学疗法及靶向治疗的影响而削弱，反而拥有低基线水平的患者却在治疗中获得了较好的临床预后。

然而，近年来关于肿瘤浸润或外周血中性粒细胞计数水平的相关研究虽然已经证实其独立的预后作用，并且强调了中性粒细胞在肿瘤生物学日益增长的重要性，但是关于高水平中性粒细胞计数的负性预后作用如何指导临床治疗及中性粒细胞所致的肿瘤相关炎症观点如何成为临床治疗策略新的依据均有待于进一步的研究。

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