结缔组织相关性胃肠疾病研究现状

吕 健 殷晓星 马保金,2

上海市静安区中心医院 复旦大学附属华山医院静安分院普外科1(200040) 复旦大学华山医院普外科2

结缔组织是细胞附着、移动、增生、分化和发挥细胞特殊功能的骨架[1]。研究发现某些便秘和假性肠梗阻患者结肠固有肌层内网状纤维组织全部或部分消失，可能是结肠蠕动迟缓或不蠕动的主要原因[2]，并将这种独立于肠神经系统病变的固有肌层结缔组织发育不良或萎缩称为结肠结缔组织病(desmosis coli, DC)，推测其可能是成年便秘的常见原因[2-3]。此外，全身性结缔组织病胶原纤维增生所致的胃肠纤维化和肌化亦可严重影响胃肠功能[1-4]。国际胃肠病理工作组将胃肠缺乏结缔组织网状支撑归类于原发性肌病范畴[5]。肠结缔组织纤维的丢失可作为缺血性肌病的间接指标[6]，影响肠神经系统对肠肌的调控[7]。本文就结缔组织相关性胃肠疾病的研究现状作一综述。

一、肠道网状结缔组织形态特征

1932年，Goerttler发现肠结缔组织网对肠肌运动有重要调节作用，但该观点未引起重视。1998年，Meier-Ruge[7]将穿插于肠环肌和纵肌内的网筛状结缔组织称为腱样结缔组织网(tendon-like connective-tissue net, TCTN)，而将层状分布于肠环肌和纵肌间伴随肌间神经丛者称为结缔组织肌间丛层(connective-tissue plexus layer, CTPL)。推测前者与诱导肠蠕动有关，后者类似骨骼肌的附着点，环纵两肌植根于其中，使肌间具有滑动能力[2]。有研究认为CTPL对肠蠕动的作用更为重要[3]。但Meier-Ruge等[8]证实不蠕动综合征患者结肠固有肌层中完全缺乏TCTN，且CTPL发育不良。而蠕动迟缓综合征儿童的肠肌中未见CTPL，但在环肌和纵肌内散在部分发育的TCTN，接近肌间丛方向渐消失。说明仅缺乏CTPL时引发蠕动迟缓综合征，而固有肌层内TCTN的异常破坏了肠肌的力学，为肠动力异常的另一原因。结肠再生不良性结缔组织病是肠道原发性慢性蠕动迟缓综合征的主要原因[7]。CTPL两侧的肠平滑肌(肠纵肌和环肌)呈对立性运动。即同一截面环肌收缩的同时纵肌呈舒张状，反之亦然。因此肠蠕动是CTPL两侧平滑肌在CTPL的滑动过程[6]。肠结缔组织抗拉负荷时有随动能力，结肠最大扩张度受稳定的结缔组织网片限制，中断的结缔组织网常引发成人巨结肠症[7]。

肠壁结缔组织以Ⅲ型胶原为主，固有肌层的结缔组织纤维由平滑肌产生。糖基化终末产物(AGEs)可促使胶原交联，改变胶原结构和生理特性。Li等[9]的实验显示，以葡萄糖降解产物甲基乙二醛(MGO)处理大鼠尾腱束后，松驰应力明显减少，而屈服应力和终极破坏应力明显增加；胶原纤维动力学分析发现，MGO处理后纤维滑动明显减少，而代偿性增加了纤维延伸。说明AGEs可引起组织黏度的丢失，影响基质水平的纤维-纤维滑动。对组织损伤、机械调节细胞信号和基质成形有重要意义。

二、DC临床类型

1. 发育不良性(原发性)DC：发育不良性DC是罕见的先天性疾病。研究显示胚胎早期肠道腱性结缔组织发育与固有肌层发育同时启动[2]。肠壁环肌和纵肌于胚胎第9～12周发育完成，平滑肌合成肠结缔组织的先天性不足是原发性DC的原因之一。小结肠巨膀胱伴肠道不蠕动综合征是典型的发育不良性DC，由肠平滑肌合成CTPL先天性缺陷引起。患者肠固有肌层缺乏结缔组织网，但肠神经系统发育良好。肠结缔组织病变可累及直肠、升结肠、小肠和胃，甚至膀胱[3，7]。发育不良性DC确诊需行包括乙状结肠至盲肠以及小肠的全层活检和结缔组织染色[6]。先天性结缔组织发育不良综合征如Ehlers-Danlos综合征(EDS)可导致代谢性平滑肌缺陷，诱发完全性原发性DC[10]。而神经节病变与胶原网受损无关[2]。

2. 萎缩性(继发性)DC：萎缩性DC较常见。特发性巨结肠可能与进行性慢性便秘和蠕动迟缓综合征相关[10]。组织活检显示萎缩性DC固有肌层CTPL以及纵肌和部分环肌内TCTN萎缩。以CTPL萎缩为主，仅结肠带区包含中断的CTPL时称为不完全性DC。残存的结肠蠕动可能来自结肠带区。局灶性DC主要由炎症引起，坏死性回肠炎或空肠炎伴固有肌层白细胞浸润亦可引起胶原结构的局灶性萎缩。克罗恩病(CD)和憩室炎时固有肌层病理性炎症释放的酶(如胶原酶)可消化肠壁结缔组织[6]。X线照射和坏血病亦可引发类似变化。但更多的可能是结肠慢性扩张引起代谢性平滑肌缺陷和肠肌固有层结缔组织溶解。慢性便秘中可见一系列继发性损害，包括升结肠CTPL明显萎缩，甚至消失或纵肌瘢痕化[3]。萎缩性DC的临床特征为长期慢传输型便秘。确诊需腹腔镜辅助的结肠全层活检结果[6]。

三、全身结缔组织疾病与胃肠受累

1. 遗传性结缔组织病(hereditary connective tissue disorder, HCTD)：EDS为典型的HCTD，与编码胶原蛋白和细胞外基质蛋白聚糖合成酶的基因突变相关[11]。大多数HCTD累及胃肠系统，如Marfan综合征[12]、EDS、成骨不全或良性关节过度活动(joint hypermobility, JHM)[13]、单纯大疱性表皮松解症等[14]。HCTD以JHM和功能性躯体综合征(functional somatic syndromes, FSS)为特征，主要由胃肠附着组织松驰和内脏下垂或疝，以及肠动力不足和结构异常引发。依据Villefranche标准，EDS可分为JHS、EDS-HT、无症状JHM和无症状无JHM“携带者”，其中EDS-HT型是最常见的HCTD[11]。

EDS类型的差异与编码Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原的基因突变位点不同相关。传统EDS含有编码Ⅴ型胶原的基因(COL5A1和 COL5A2)突变，>95%的血管型EDS患者显示编码Ⅲ型胶原的基因(COL3A1)发生突变[11]。目前已发现 COL3A1基因突变超过250种[15]。编码Ⅰ型胶原的基因(COL1A1和COL1A2)突变与关节松弛型和血管破裂型相关。PLOD1编码的赖氨酸羟化酶1可影响Ⅰ、Ⅱ型胶原的赖氨酸羟基化。ADAMTS2基因编码清除N-肽的N蛋白酶，与Ⅰ型胶原成熟相关。TNXB突变引发Tenascin-X缺乏型EDS患者中，肌肉组织中Ⅵ型胶原表达减少；动物模型可见 COL6A1、COL6A2和COL6A3 mRNA表达明显减少。这些基因突变也可引发与EDS特征相似的Bethlem肌病和Ullrich先天性肌营养不良[11]。TNXB是不编码胶原或胶原修饰酶的EDS基因，但可编码大量细胞外基质糖蛋白如Tenascin-X。这些糖蛋白表达于真皮、骨骼肌结缔组织、心脏和血管。Tenascin-X涉及胶原沉积和交联的调节，缺乏时影响弹力纤维的长度。完全缺乏时表现为传统EDS[16]。

EDS-HT型EDS时胃肠受累可导致慢性便秘、食管裂孔疝、CD、大便失禁、排便功能异常和功能性肠病等疾病，其范围超过了功能性肠病罗马Ⅲ分类[11]。>50%的EDS-HT患者伴心理、情绪或植物神经紊乱[15]。其他类型EDS可发生与胶原代谢相关的腹股沟疝和膈疝、二尖瓣脱垂、Zenker憩室[12]、肠气囊肿破裂[17]、乙状结肠穿孔[18]。EDS-HT患者乳糜泻发生率增高，可能涉及异常的免疫系统功能[11]。

2. 自身免疫性结缔组织病(autoimmune-connective tissue disease, ACTD)：某些免疫介导的胃肠疾病与抗胶原抗体相关[19]。风湿是炎症性肠病(IBD)最常见的肠外表现。切除结肠后肠病性脊柱关节炎症状缓解。在耶尔森菌肠炎、志贺菌或沙门菌肠炎和鼠伤寒感染后的反应性关节炎患者关节中发现细菌抗原。克雷伯菌固氮酶与HLA-B27之间以及克雷伯菌支链淀粉酶与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原之间亦可见类似情况[20]。最近Ghosh等[21]从肠出血性大肠杆菌O157:H7中克隆出2种胶原样蛋白，具有脊椎动物胶原特征。肠病性皮肤-关节综合征是免疫介导的肠病，最常见的皮肤表现是结节性红斑。胃肠炎症可产生与获得性大疱性表皮松解症相关的抗Ⅶ型胶原NC1区的自身抗体[22]。ⅩⅦ型胶原是大疱性皮肤疾病的主要抗原。抗肾小球基底膜抗体可识别Ⅳ型胶原NC1区。闭塞性细支气管炎综合征与抗Ⅴ型胶原的细胞免疫相关[19]。免疫攻击可使IBD患者肠组织的胶原分解产物PGP增加，后者的中性粒细胞趋化作用可加重肠道炎症[23]。免疫系统的激活和促炎因子的产生加剧了肠损伤的恶性循环[24]。

除肠道微生物和胶原免疫反应外，受损的细胞成分如DNA、RNA、ATP、高迁移率蛋白1、尿酸、ECM碎片和各种细胞因子亦可发挥损伤相关性膜蛋白作用[24]。混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease, MCTD)时可见高滴度的抗U1小核抗RNP抗体[25]。95%以上的系统性红斑狼疮(SLE)患者抗核抗体阳性[4]。与HCTD不同，ACTD以自身免疫性炎症和FSS为特征。相当数量的ACTD可见胃肠受累，MCTD时胃肠受累可达66%～74%。常见ACTD均有明确胃肠表现，如SLE、系统性硬化症(SSc)、多发性肌炎/多发性皮肌炎、风湿性关节炎(RA)、Sjögren综合征和其他纤维化综合征(嗜酸性筋膜炎、带状硬皮病、全身性硬皮病、硬化性黏液水肿、肾源性系统性纤维化)以及Raynaud病[25-26]。值得注意的是，HCTD和ACTD均有FSS表现以及某些胃肠症状重叠，如食管功能异常、吞咽困难、食管动力异常和反流病、食管括约肌压力减低，远端蠕动流减少。甚至脑脊液和血清抗-U1-RNP抗体阳性的MCTD患者中有较高比例的神经精神症状[25]。上述应是诊断功能性胃肠病的必须考虑因素。

四、肠结缔组织纤维化和肌化

SSc的研究发现除肝、肺、肾纤维化外胃肠是受累严重的内脏器官[27]。目前已将胃肠受累作为SSc分类的候选指标之一[26]。约1/3的SSc有便秘、腹泻或大便失禁。95%以上的患者抗核抗体阳性。过去对SSc胃肠受累的研究集中于肠神经功能变化和平滑肌丢失伴进行性纤维化[4]。近年发现分泌胶原的肠道成肌纤维细胞与成纤维细胞和肠平滑肌细胞有许多相似性，肠平滑肌细胞可由成纤维细胞分化[1]。有研究证实慢性炎症可诱导肠上皮细胞和黏膜微血管内皮细胞转分化为间质细胞，促进IBD相关性纤维化[28]。Thoua等[27]的转基因TβRⅡ△k-fib小鼠SSc模型显示成纤维细胞特异性TGF-β信号紊乱；光镜下黏膜或平滑肌无明显变化，但黏膜、黏膜下层和肌层胶原沉积增多；未见组织损伤和炎细胞浸润的证据，与肺组织纤维化病理类似；肠肌间神经丛和黏膜下丛神经细胞数量或类型无明显变化；结肠收缩力明显减弱，纤维化和胶原沉积可能影响平滑肌功能，也可能破坏了神经传导通路；小肠未发现这种自发性纤维化。小肠严重受累时可发生假性肠梗阻伴肠袢扩张。SSc伴严重胃肠受累者5年死亡率超过50%[4]。

CD狭窄段以Ⅲ型胶原增多和纤维化为主，而溃疡或穿孔处Ⅲ型胶原减少，类似Ⅳ型EDS时的Ⅲ型胶原缺乏。CD结缔组织变化包括脂肪组织包裹、纤维化、平滑肌增生、神经细胞和血管异常。脂肪包裹见于80%的小肠和64%的结直肠标本。脂肪组织变化与细胞因子的释放、间叶组织的激活和增生有关。增生的脂肪组织中可见大量巨噬细胞和单核细胞浸润，炎症区脂肪细胞与巨噬细胞可相互转化。脂肪细胞表达和分泌某些成分与炎症和先天免疫相关。约1/3的CD小肠标本可见黏膜下闭塞性肌化，相应部位黏膜易发生炎症和溃疡。可能与溃疡相关性细胞谱系增生和分泌导致的假幽门化生有关。多数黏膜下肌化是黏膜下纤维化的并发症，类似肺部慢性纤维化引发的结缔组织肌化。黏膜下闭塞性肌化亦可促进肠缺血性瘢痕化[1]。

五、结缔组织病与胃肠穿孔

1891年，Halsted的实验证实在黏膜和固有肌层破裂的情况下黏膜下层仍可保持完整，推测结肠憩室与肠壁胶原纤维减少相关。黏膜下层是较强的抗张力组织，衰老过程中黏膜下层胶原面积减少以及构形的变化，特别是局灶性缺乏可能易发生憩室。青少年结肠憩室涉及肠壁成分相关的遗传因素，如Williams-Beuren综合征(WBS)、EDS、Marfan 综合征和囊性纤维化以及大疱性表皮松解症，多与结缔组织发育异常综合征相关，这可能也是老年早期憩室和穿孔的高危因素[29-30]。WBS患者染色体7q11.23的微缺失可导致23个编码弹力蛋白的基因(ELN)丢失[30]。结缔组织变化引发全消化道管壁薄弱[12]，还可发生食管和胃憩室，甚至全身任一器官的出血和自发性穿孔。穿孔可发生于无憩室的小肠，多由肠壁血肿引起[18]。穿孔也可能与坏死性血管炎有关[31]。WBS患者憩室发生率较普通人群高3～4倍，乙状结肠是自发性穿孔高发部位[30]。这类患者易发生医源性结肠穿孔，临床诊疗中应特别注意。

六、结语

结缔组织相关性胃肠疾病的研究是近年面临的新课题。胃肠结缔组织变化多样性，胶原蛋白减少或胶原纤维增生均可不同程度地影响胃肠功能。估计相当数量不明原因的胃肠疾病与胃肠结缔组织变化相关。胃肠结缔组织处于机体免疫系统的前沿，易受到外部以及内部胃肠免疫系统细胞和自身抗体的攻击。目前对胃肠结缔组织及其疾病的认识有限，有待进一步深入研究。

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