不压不成材

袁越

干细胞领域的一个千古难题，被一位不到30岁的日本女科学家解决了。

俗话说，不压不成材。一个人小时候如果不给点压力，长大后很难成功。

压力（Stress）这个词在生物学里有着特殊的含义，指的是一种不甚理想的生活环境，比如过冷、过热或者缺乏食物等等。大自然千变万化，压力无处不在，生命必须学会适应压力，否则就很容易被灭绝。

在漫长的进化过程中，不同的生命各自发展出了适应压力的策略。比如细菌在缺乏营养的环境下会生出芽孢，暂时停止新陈代谢，把自己封闭起来等待时机。植物也有类似的做法，培养皿中的植物细胞在压力下会转变成干细胞（Stem Cell），这是一种能够分化成各种不同类型细胞的原始母细胞，一旦压力解除，每一个活下来的植物细胞都可以迅速长成一整株新的植物，延续香火。

那么，高等动物有没有这个能力呢？

如果有的话，人类就不会是今天这个样子了。想象一下，假如人类掌握了驾驭干细胞的法门，就可以随心所欲地生产出新的组织乃至器官，用以代替患病或者衰老的旧组织或者旧器官，从此人类就不用再担心生老病死了。这就是为什么干细胞领域吸引了如此多优秀人才的原因所在，这个领域的潜力实在是太大了。

一件事潜力越大，难度往往也就越高。干细胞研究者们遇到的最大的难题就是如何得到足够多的实验材料，以前科学家们认为一个成熟的动物细胞是没有办法退回到原始状态的，只有从胚胎中才能得到真正全能的干细胞，但是要想做到这一点就必须破坏胚胎，这就带来了伦理问题。动物实验也许可以通融一下，一旦想要把实验成果推广到人，这个伦理关是很难绕过去的。

这就是为什么脐带血那么热门的原因。

脐带血当中可以找到处于不同阶段的干细胞，而且不存在伦理问题，于是不少父母把新生儿的脐带血保存下来，期待有一天科技进步了，其中的干细胞可以派上用场。不过，愿意出钱保留脐带血的父母毕竟是少数，绝大多数没留脐带血的人将来生了病怎么办呢？于是有人设想把这位病人细胞内带有全套遗传信息的细胞核取出来，再移植到一枚去核的卵母细胞当中，用这个办法培养出和此人的基因型完全一样的干细胞，然后用它来生产出需要替换的组织或者器官，甚至克隆出一个全新的人。事实上这个方法曾经取得过很大的成功，第一只克隆动物“多利羊”就是这么培养出来的。但此法非常复杂，技术难度极大，成功率只有1%，这就必须用到大量卵子，同样存在伦理问题。试想，一旦这个技术获得了成功的话，肯定只有富人才会出得起那么多钱弄到足够多的卵子，穷人就没办法了。

为了解决这个问题，日本细胞生物学家山中伸弥于2006年成功地把已分化的小鼠体细胞直接诱导成为具备干细胞部分特征的多功能细胞（iPS）。此法不需要卵子，彻底绕过了伦理障碍，为干细胞技术在医疗领域的大规模应用铺平了道路，他本人也因为这项贡献而获得了2012年度的诺贝尔医学和生理学奖。不过，山中伸弥的方法也有问题，不但步骤繁琐，时间长效率低，而且需要改变受体的基因，有可能导致癌变。事实上，后续实验证明iPS的癌变几率真的非常高，这就为将来可能的医疗实践埋下了一枚定时炸弹。在这个问题没有得到解决之前，任何打着干细胞幌子进行的医疗活动都是非常危险的，极有可能让病人患上癌症，得不偿失。

山中伸弥的成功激发了日本科学家研究干细胞的热情，涌现出一大批国际顶尖的专家学者。两年之后，也就是2008年，一位当时年仅25岁的日本细胞生物学家小保方晴子在实验过程中发现一个奇怪的现象，凡是被毛细管挤压过（相当于物理压力）的细胞体积都会缩小，外表看上去很像干细胞。她联想到植物细胞的那个神秘的特性，决定在小鼠细胞身上试试，看看能否通过施加压力，比如高温或者饥饿，诱使小鼠细胞转化成干细胞。

结果出人意料地好，她试过的绝大多数严酷条件都能做到这一点。相比之下，物理压力、细菌毒素和酸性条件的诱变效果最显著。比如，取自新生小鼠的体细胞放入和食醋差不多的酸性溶液里处理25分钟后，只有25%的细胞会活下来，但如果将它们再放回正常培养液中培养一周后，其中会有高达30%的细胞转变为干细胞，不但转化率比山中伸弥的方法高多了，而且技术难度很低，非常容易普及。

更妙的是，这种方法诱导出来的干细胞比山中伸弥培养出来的iPS更原始，更多能，甚至可以直接分化成胎盘组织。要知道，克隆一只哺乳动物不但需要培养出一个全新的胚胎，还需要有胎盘组织的滋养才能着床。换句话说，小保方晴子的方法可以很容易地克隆动物，不需要其他细胞的参与。

为了和山中伸弥发明的iPS区别开来，小保方晴子把自己的方法命名为“通过刺激获得的细胞全能性”（Stimulus-triggered Acquisition of Pluripotency，简称STAP），并将实验结果发给各位专家看，没想到遭到了同行们的耻笑，大家都不相信学术界攻关这么多年的世纪难题居然被一位不到30岁的女性科学家以这样一种简单到好笑的办法解决了。于是小保方晴子只能一遍又一遍地重复这个实验，把小鼠的各种分化细胞挨个试了一遍，结果无一例外都证明此法确实有效。过硬的数据终于打动了日本和美国干细胞界的几位大佬，同意为她背书。她撰写的论文被著名的《自然》（Nature）杂志录用，于2014年1月29日正式发表，并立即在全世界引发轰动。大部分科学家都认为，如果这个方法最终被证明可行的话，将彻底改变干细胞领域的现有格局，极大地加快该领域的研究速度。

也有一些人持有谨慎的态度。山中伸弥就表示，虽然这个方法听上去很好，但需要和现有的方法加以比较，才能证明此法确实可以应用到人类细胞上。另一些科学家则质疑这个方法为什么没有在正常情况下发生，比如小保方晴子使用的酸性溶液远比胃酸要轻得多，为什么胃壁细胞没有变成干细胞呢？也许人体还有一种不为人知的保护机制，阻止了细胞在正常情况下转变成多功能干细胞。要知道，干细胞虽然很有用，但不加控制的干细胞和癌细胞无异，本身是一种很危险的东西。endprint