霉酚酸酯与激素联用对IgA肾病患儿的临床疗效及代谢指标的影响

朱冰冰

江苏省徐州市儿童医院肾内科，江苏徐州221002

霉酚酸酯与激素联用对IgA肾病患儿的临床疗效及代谢指标的影响

朱冰冰

江苏省徐州市儿童医院肾内科，江苏徐州221002

目的研究霉酚酸酯（MMF）与激素联用对IgA肾病（IgAN）患儿的临床疗效及代谢指标的影响。方法选择江苏省徐州市儿童医院2009年7月～2013年7月收治的100例IgAN患儿，随机分为两组。对照组仅给予激素治疗，观察组给予MMF联合激素治疗。对比两组代谢指标变化情况以及疗效、毒副作用情况。结果①观察组在治疗后尿蛋白定量为（0.66±0.47）g/d，三酰甘油为（1.20±0.53）mmol/L，胆固醇为（5.05±1.26）mmol/L，血肌酐为（80.97±25.77）μmol/L；较治疗前[（2.52±2.06）g/d，（1.94±0.75）mmol/L，（6.83±2.83）mmol/L，（108.72±60.43）μmol/L]以及对照组治疗后[（0.98±0.52）g/d，（1.46±0.61）mmol/L，（5.81±1.34）mmol/L，（92.21±24.87）μmol/L]明显更低。观察组治疗后白蛋白为（41.42±5.92）g/L，较治疗前[（32.69±8.64）g/L]以及对照组治疗后[（38.21±6.72）g/L]明显更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。②观察组总有效率为82.00%（41/50），较对照组的60.00%（30/50）明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。③患者毒副作用轻微，均在可耐受范围。结论MMF与激素联合治疗IgAN效果显著，能够改善患者代谢，毒副作用轻微，值得临床推荐。

霉酚酸酯；激素；IgA肾病；临床疗效

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是出现在肾小球膜区主要表现为IgA或者IgA沉积，伴或不伴其他类型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）沉积于肾小球膜区的原发型肾小球疾患。临床表现有：反复发作型肉眼血尿亦或者镜下血尿，或伴程度不等蛋白尿，一些病患可出现重度高血压或肾脏功能不全[1]。IgAN诊断必须依据肾活检病理，需有免疫荧光或者免疫组化的结果支持。诊断特点为：光镜下通常可见弥漫型系膜增生亦或者局灶节段处增生型肾小球肾炎；免疫荧光可见系膜区IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，这也是IgAN诊断标志。IgAN可以分成两类：原发型IgAN，继发型IgAN。原发型IgAN是由于肾脏自身疾病所引发，较为多见；而继发型IgAN是由于肾脏外的疾病所引发，例如：紫癜型肾炎、HIV感染以及肿瘤、麻风、肝脏疾患、家族型IgAN等。IgAN发病的机制尚未明确，有多种因素与发病相关，目前较为一致的观点为IgAN属于免疫性复合物所引发的肾小球疾病[2]。男性IgAN的发病概率约为女性的3倍，亦有显著地域性差异。全世界约有50%的IgAN病患集中在远东以及东南亚地区，而欧洲大约占25%，北美有10%，其中非洲与美国仅占2%[3]。IgAN治疗最理想的是把IgA移出肾小球并避免IgA再度沉积。本研究用霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）联合激素治疗IgAN，取得了良好的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择江苏省徐州市儿童医院2009年7月～2013年7月收治的100例IgAN患儿，并将其随机分为两组。入组标准：经过病理确诊为IgAN；尿蛋白定量（urine protein，UP）≥1.0 g/d，血肌酐（serum creatinine，Scr）≤265μmol/L；至少1个月没有进行过激素或者免疫抑制药物治疗的病患。排除：①既往发生过MMF或者泼尼松过敏者；②白细胞数量＜3000/mm2者；③肾脏功能不全，肌酐（Scr）＞265μmol/L者；④继发性IgAN病患；④肝脏功能受损者。其中，观察组男33例，女17例；年龄3～18岁，平均（9.1±4.5）岁；病程（10.6± 4.2）个月；根据Lee分级：Ⅱ级9例，Ⅲ级18例，Ⅳ级13例，Ⅴ级10例。对照组男35例，女15例；年龄2～18岁，平均（9.4±4.7）岁；病程（10.9±3.8）个月；根据Lee分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级16例，Ⅳ级15例，Ⅴ级9例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组仅给予激素治疗，给予强的松（Prednisone Acetate Tablets，PAT）（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123）1 mg/（kg·d）顿服，连续给药4～8周之后，每2周减量5 mg，直至20 mg/d，此后每2周减量2.5 mg，直到10 mg/d的维持剂量。对照组除此外，还给予MMF（湖南九典制药有限公司，国药准字H20040461）治疗。MMF的起始剂量设为0.5 g/d，每间隔12 h空腹口服。所有病患在治疗期内，禁用其他类型免疫抑制药物。并就病患实际情况，进行降压、降脂以及降尿酸等对症治疗。

1.3 观察指标

对比分析两组治疗前后UP、Scr、白蛋白（albumin，Alb）以及三酰甘油（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，Cho）变化情况；对比两组疗效、不良反应情况。

1.4 疗效评价标准

根据病患治疗后病情改善情况，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、无效（non remission，NR）。CR：患者24 h的UP＜0.3 g/d，且肾脏功能正常；PR：病患UP下降率≥基础值的50%，Scr异常病患的肾脏功能下降到正常值或者下降＞20%；NR：病患UP下降率＜基础值的50%，肾脏功能没有好转，甚至恶化。总有效率=（CR+PR）/总例数× 100%。起效时间为UP下降≥50%，且肾脏功能出现好转最近的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后代谢指标对比

观察组治疗后UP、TG、Cho、Scr较治疗前以及对照组治疗后明显更低，观察组治疗后Alb较治疗前以及对照组治疗后明显更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后代谢指标对比（±s）

表1 两组治疗后代谢指标对比（±s）

注：*表示与对照组治疗后比较

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2.2 两组临床疗效比较

观察组总有效率为82.00%（41/50），较对照组的60.00%（30/50）明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示观察组疗效更好。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.3 不良反应情况

观察组共出现5例不良反应：其中，1例感染，2例有消化系统反应，2例出现谷丙转氨酶上升；对照组共出现4例不良反应：其中，2例感染，2例有消化系统反应。所有患儿都在实施对症治疗后得到缓解，并完成治疗。

3 讨论

IgAN病机尚未阐明。由于IgAN病患皮肤以及肝脏中均能检测出IgA沉积，显示为系统型疾病。又因为肾小球的系膜区以及毛细血管都可见颗粒状IgA与C3沉积，显示其发病和免疫复合物相关。以往研究提示IgAN沉积的IgA有可能属于黏膜源性[5]。然而近年不少研究利用高度且专一性技术，证明本病沉积物IgA1，属于系统源性，主要为骨髓以及淋巴系统产生[4-7]。在IgAN病患循环中亦可见总IgA1以及含IgA1免疫复合物提升，骨髓中产生IgA1的浆细胞增多并形成多聚体为主。在本病的肾组织中可发现存在J链，故提示沉积的IgA是多聚体；而分泌块则十分罕见。尽管如此，现有资料尚不能最终确定本病的IgA沉积物的来源。IgAN临床表现多样，且病例类型复杂多变。其预后不良，有15%～40%的患者在10～20年间发展成为终末期肾脏疾患[4]。大多学者认为IgAN其实是具有相同免疫病理特性的临床综合疾病[5]。目前，对于IgAN的治疗还存有争议，其治疗主要包含两个方便：其一为根据发病机制，从免疫学一级病理生理方面治疗；另外则是根据临床表现并结合病理特征进行治疗。比较推荐的治疗方法有糖皮质类激素（GCS）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等[6]。

MMF为霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的衍生物，其免疫抑制功能良好且安全性高。MMF口服之后可在病患体内快速水解为MPA，MPA经过肝代谢，大多数代谢产物经过胆汁进入小肠，并经肠道细菌的作用再度转化成MPA，经过门脉进入血液，其第二次血药高峰期出现在服药10～12 h后。MPA能够抑制IMPDH，从而减少鸟嘌呤的合成，因此其能够选择性地抑制T、B细胞的增殖与功能。此外MMF还可抑制系膜细胞、平滑肌细胞以及血管内皮细胞的生长。并通过降低抗体合成、提升黏附因子的表达，发挥抗炎以及抗纤维化的作用[7]。MMF与Azathioprine以及Cyclosporin相比，最突出的优点为没有明显肝肾毒性。其常见的不良反应包括胃肠道不良反应，主要表现促恶心、呕吐以及腹泻、腹痛，但是可以通过调节剂量让其减轻；此外还可能会出现贫血以及白细胞下降，然多属于轻度，通常出现在30～120 d，而大多病患在停药7 d后便可缓解[8]。MMF在治疗紫癜性肾炎和其他类系膜增生型肾炎中有良好疗效，又因为IgAN主要表现为系膜增殖，因此，理论上来说，MMF能够促进IgAN的治疗。

PAT具有抗炎以及抗过敏的作用，对结缔组织增生具有抑制作用，还能使毛细血管壁以及细胞膜通透性下降，从而缓建炎性渗出，并且能够抑制组胺与其他有毒物质的生成和释放。PAT还具有促使蛋白质分解为糖的作用，从而降低葡萄糖利用，所以使得血糖因肝糖原均增加，有可能出现糖尿，还会提升胃液分泌量，增进病患食欲。当严重的中毒感染时，配合抗菌类药物使用，能够起到降温、抗毒以及抗炎、抗休克及缓解症状的作用。

本研究显示，观察组在治疗后UP、TG、Cho以及Scr水平均得到有效控制，且效果优于对照组；而Alb则明显提升，且提升程度高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结果符合苗华等[9]报道。这可能与MMF的以下机制相关：①选择抑制B、T细胞中鸟嘌呤合成途径，从而控制B、T细胞增殖；②迅速而可逆地降低单核细胞的增殖，应诱导其分化，缓解炎性反应；③通过抑制B细胞的增殖来减少抗体合成；④能够高效抑制黏附分子活性，从而降低炎症细胞的渗出[10-11]。从疗效来看，观察组MMF与激素联用，疗效显著，明显优于激素单独治疗。其主要不良反应为胃肠反应以及感染、肝功能受损，然而大多症状比较轻，并在实施对症治疗后得到缓解，病患耐受性好，符合刘晓渭等[12]的报道。

由于MMF价格比较昂贵，使其临床应用受到限制。其在肾小球疾患治疗中的最佳血药浓度和剂量还在摸索阶段。杨琦等[13]认为，MMF在肾小球疾患治疗中的最佳剂量为1.5～2.0 g/d，若剂量太小则效果欠佳，而剂量加大又会有提升不良反应倾向，而且并没有提升疗效。而国外对于MMF使用量的报道均较大（2 g/d）[14]，然而应用在亚洲人群时，发现其感染率偏高。与此同时，还发现MMF的血药浓度存在很大个体差异。随访发现，部分患者即便使用剂量较小亦可达到目标浓度。

值得注意的是，IgAN病患日常生活习惯也是非常重要的，适当休息，尽量避免参加剧烈运动，然而当病情相对稳定时，也应适量锻炼。还要注意提升抗病能力，谨防受凉，降低感染机会，如若出现感染，要及时应用强效抗生素尽早控制。IgAN病患饮食也非常重要，应多食清淡类食物，多吃水果、蔬菜以及高蛋白类优质食物，禁食辛辣、肥甘、霉制品以及腌制品，严禁饮酒[15]。影响IgAN长期预后因素有很多，其中最为常见的是高龄男性发病者，或者持续型血尿且伴大量蛋白尿者，伴严重高血压者等。对改类情况，要严密观察，给予高度重视，还应及时合理实施防护措施，从而阻滞IgAN发展为肾脏功能衰竭，以达到治病以及防变的目的。

综上所述，MMF与激素联合治疗IgAN，疗效显著，能够改善病患代谢情况，毒副作用轻微，可耐受，值得临床推荐。

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Influence on clinical effect and m etabolic indexes of IgA nephropathy w ith M ycophenolate M ofetil and hormone

ZHU Bingbing
Department of Nephrology,Children's Hospital of Xuzhou City,Jiangsu Province,Xuzhou 221002,China

Objective To study the influence on clinical effect and metabolic indexes of IgA Nephropathy(IgAN)with Mycophenolate Mofetil(MMF)and hormone.M ethods The total 100 cases of IgAN patients in Children's Hospital of Xuzhou City from July 2009 to July 2013 were chosen and randomly divided into two groups.The control group was only treated by hormone;while the observation group was treated by MMF and hormone.The changes of metabolic indexes,efficacy,toxicity were compared between two groups.Results①The UP[(0.66±0.47)g/d],TG[(1.20±0.53) mmol/L],Cho[(5.05±1.26)mmol/L],Scr[(80.97±25.77)μmol/L]in observation group after treatmentwere significantly lower than before treatment[(2.52±2.06)g/d,(1.94±0.75)mmol/L,(6.83±2.83)mmol/L,(108.72±60.43)μmol/L]and the control group after treatment[(0.98±0.52)g/d,(1.46±0.61)mmol/L,(5.81±1.34)mmol/L,(92.21±24.87)μmol/L].The Alb after treatment in observation group[(41.42±5.92)g/L]was higher than before treatment[(32.69±8.64)g/L]and the control group after treatment[(38.21±6.72)g/L],the differences were statistically significant(P＜0.05).②The total effective rate in observation group[82.00%(41/50)]was higher than the control group[60.00%(30/50)],the difference was statistically significant(P＜0.05).③The adverse reactionsweremild,within the tolerable range.Conclusion MMF and hormone desirable a good effect on IgAN,which can improve patients'metabolism,with slight adverse reaction.It isworthy to be recommended.

Mycophenolate Mofetil;Hormone;IgA nephropathy;Clinical effect

R692.3

A

1673-7210（2014）08（b）-0076-04

2014-04-23本文编辑：张瑜杰）