替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤有效性和安全性的Meta分析

王跃飞 陈谦学 李明昌 陶 红 高宇峰 王 伟

1.武汉大学人民医院神经外科，湖北武汉430060；2.武汉大学人民医院麻醉科，湖北武汉430060；3.广州医科大学第二附属医院神经外科，广东广州510260

替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤有效性和安全性的Meta分析

王跃飞1陈谦学1李明昌1陶 红2高宇峰3王 伟1

1.武汉大学人民医院神经外科，湖北武汉430060；2.武汉大学人民医院麻醉科，湖北武汉430060；3.广州医科大学第二附属医院神经外科，广东广州510260

目的系统评价替莫唑胺联合放疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤的有效性和安全性。方法检索Cochrane Database of Systematic Reviews、MEDLINE、EMbase、CNKI、VlP、万方等数据库，对符合质量标准的随机对照试验采用RevMan 5.1和GRAEDprofiler 3.6进行Meta分析。结果最终纳入10个RCT，共包括984例患者，试验组490例，对照组494例。Meta分析结果显示：替莫唑胺化疗联合放疗组与单纯放疗组比较，其总有效率[OR=4.78，95%CI（2.90，7.90）]、1年生存率[OR=4.40，95%CI（2.54，7.62）]、2年生存率[OR=3.79，95%CI（2.69，5.33）]、3年生存率[OR= 4.21，95%CI（2.30，7.68）]、血液学Ⅲ、Ⅳ级毒副作用发生率[OR=7.79，95%CI（2.69，22.58）]，差异均有统计学意义。替莫唑胺联合放疗引起的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制发生率[OR=1.77，95%CI（0.42，7.37）]、放射性脑损伤发生率[OR= 1.05，95%CI（0.42，2.60）]与单纯放疗相比，差异无统计学意义。结论替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤总体效果优于单纯放疗，但鉴于纳入研究较少，样本量小，且质量不高，故仍需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，进一步验证替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤的效果。

替莫唑胺；放疗；恶性胶质瘤；Meta分析；随机对照试验

脑胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，约占颅内肿瘤的45%[1]。国内统计显示脑胶质瘤占颅内肿瘤的35.26%～60.96%（平均44.69%）[2]。根据WHO 2007年中枢神经系统肿瘤分类[3]，恶性胶质瘤定义为高于或等于WHOⅢ级的胶质细胞瘤，具体包括间变性星形细胞瘤（Ⅲ级）、间变性少突胶质细胞瘤（Ⅲ级）、间变性少突星形细胞瘤（Ⅲ级）、胶质母细胞瘤（Ⅳ级）和巨细胞胶质母细胞瘤（Ⅳ级），其中前三者可统称为“间变性胶质瘤”，而“胶质母细胞瘤”替代了先前版本中使用的“多形胶质母细胞瘤”。它恶性程度高，生物学行为呈浸润性生长，因生长部位特殊及肿瘤无明确边界，手术难以切除干净，术后复发率及病死率均较高[4]。据1998年WHO公布数据，恶性胶质瘤为34岁以内患者的第2位死亡原因，35～54岁患者的第3位死亡原因[5]。目前，恶性胶质瘤的治疗以外科手术为主，因其浸润性生长且手术无法做到全部切除的特点，术后需辅以放化疗，但大多易复发且预后不佳。尽管近10年来显微外科手术技术和放射治疗效果的不断提高、新型化疗药物如替莫唑胺和新的治疗方法如免疫治疗等的出现，都未能明显延长胶质瘤患者生存期，其中恶性程度最高的多形性胶质母细胞瘤的中位生存期仅9～12个月[6-8]。

替莫唑胺（Temozolomide）作为一种口服二代烷化剂，由于其低毒性和给药方便而用于恶性胶质瘤的术后化疗。Stupp等[9]研究替莫唑胺化疗联合放疗治疗恶性胶质瘤发现2年生存率显著优于单纯放射治疗的效果，常规术后放化疗虽然可以提高患者的生存率，但副作用也随之增加。为了进一步明确替莫唑胺放化疗联合应用的疗效，本研究采用Meta分析的方法对国内外相关的随机对照试验进行严格的系统评价，以期为临床实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

本研究纳入有关替莫唑胺放化疗联合应用与单纯放疗治疗恶性胶质瘤的随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法。所有患者均满足以下条件：年龄≥10岁；所有病例均经过手术组织病理学证实为Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤；卡氏生活质量评分（Karnofsky performance scale，KPS）≥60分，预计生存期≥3个月；血液常规检查正常，无严重肝肾功能损害；非妊娠及哺乳期妇女；本次治疗前后未接受过其他放、化疗。

排除标准为：①采用多种化疗方案；②重复发表，无法索取原文，未提供充分原始数据且索取无果；③样本量＜20个；④非随机对照试验。

1.2 检索策略

计算机检索MEDLINE、EMbase、CNKI、VlP、WangfangData等数据库，英文检索词为“temozolo mide，radiotherapy，malignantglioma，randomized controlled trial”。中文检索词为“替莫唑胺、放疗、恶性胶质瘤”。文献检索起止时间均为从建库到2013年。运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索，如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文。

1.3 资料提取

由两名研究人员根据已确定的检索策略，对资料进行提取并交叉核对，内容包括：样本的入选和排除标准，样本量，抽样和分组的方法，研究对象的基本资料和结局指标等。

1.4 文献质量评价

纳入研究的方法学质量评估根据Cochrane系统评价质量评价标准进行评价[10]，若每篇文章的评价标准、随机方法、分配隐藏、盲法实施、失访及ITT分析都清楚，则质量等级为A级，若这五项都不清楚或者无则质量等级为C，介于两者之间则质量等级为B。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。首先通过卡方检验对纳入研究进行异质性分析，对无异质性（P＞0.1，I2＜50%）的研究结果采用固定效应模型合并效应量，存在异质性（P＜0.1，I2≥50%）的则采用随机效应模型分析。如研究间异质性太大，无法进行Meta分析时，则进行描述性分析。连续性变量用均数差及其95%CI表示效应量，二分类变量用比值比（OR）或相对危险度（RR）及其95% CI表示效应量。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况及质量评估

初检文献187篇，进一步查找和阅读全文，按纳入与排除标准筛选后最终纳人10篇文献，其中中文9篇[11-19]，英文1篇[9]。纳入研究的基本情况见表1。纳入研究的方法学质量评估结果见表2。

表1 纳入研究基本情况

表2 纳入研究方法学质量评价

2.2 M eta分析结果

2.2.1 总有效率6项研究[11,14,16-19]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的总有效率，共包括296例患者。各研究之间无统计学异质性（P=0.33，I2= 14%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=4.78，95%CI（2.90，7.90）]（图1）。

图1 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤总有效率的Meta分析

2.2.2 1年生存率7项研究[11,13-18]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的1年生存率，共包括312例患者。各研究之间无统计学异质性（P= 0.54，I2=0%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=4.40，95%CI（2.54，7.62）]（图2）。

图2 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤1年生存率的Meta分析

2.2.3 2年生存率8项研究[9,11,13-18]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的2年生存率，共包括885例患者。各研究之间无统计学异质性（P= 0.67，I2=0%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=3.79，95%CI（2.69，5.33）]（图3）。

图3 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤2年生存率的Meta分析

2.2.4 3年生存率5项研究[11,14,16-18]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的3年生存率，共包括237例患者。各研究之间无统计学异质性（P= 0.49，I2=0%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=4.21，95%CI（2.30，7.68）]（图4）。

图4 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤3年生存率的Meta分析

2.2.5 血液学Ⅲ、Ⅳ级毒副作用发生率4项研究[9,12,16,18]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的血液学Ⅲ、Ⅳ级毒副作用发生率，共包括684例患者。各研究之间无统计学异质性（P=0.14，I2= 46%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异有统计学意义[OR=7.79，95%CI（2.69，22.58）]（图5）。

2.2.6 Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制发生率3项研究[13-14,17]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制发生率，共包括141例患者。各研究之间存在统计学异质性（P=0.10，I2=56%），采用随机效应模型合并数据，结果显示两组之间差异无统计学意义[OR=1.77，95%CI（0.42，7.37）]（图6）。

图5 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤血液学Ⅲ、Ⅳ级毒副作用发生率的Meta分析

图6 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制发生率的Meta分析

2.2.7 放射性脑损伤发生率2项研究[13,16]比较了恶性胶质瘤患者TMZ联合放疗与单纯放疗治疗的放射性脑损伤发生率，共包括86例患者。各研究之间无统计学异质性（P=0.80，I2=0%），采用固定效应模型合并数据，结果显示两组之间差异无统计学意义[OR= 1.05，95%CI（0.42，2.60）]（图7）。

图7 放疗+TMZ化疗与单纯放疗治疗恶性胶质瘤放射性脑损伤发生率的Meta分析

3 讨论

颅内恶性胶质瘤是中枢神经系统常见的恶性肿瘤，发病率虽不高但患者平均存活时间只有9～12个月，临床治疗方法仍然是以外科手术切除肿瘤为主，术后辅以放疗、化疗的综合治疗[20]。即便如此，其复发率及预后也严重影响患者的生存质量，所以恶性胶质瘤的治疗一直是临床研究的热点及难点。替莫唑胺作为一种新型的胶质瘤化疗药物，有望为胶质瘤的治疗带来新的转机。它是一种新型的口服烷化剂，属咪唑并四嗪衍生物，其分子质量小、具有很好的亲脂性，易透过血脑屏障而进入脑脊液，在中枢神经系统中可达到有效的药物浓度[21-23]。替莫唑胺可以在生理pH值条件下自动转化为活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺并水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺和甲基肼，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，导致肿瘤细胞DNA烷基化，从而发挥其细胞不良反应。术后放疗联合替莫唑胺化疗可获得更好的疗效[24]。替莫唑胺诱导肿瘤细胞停滞在G2～M期，进而发生凋亡，同时G2～M期是放疗最敏感的阶段，即替莫唑胺在发挥细胞毒性作用同时有放疗增敏性[25]。因此，利用两种疗法的协同效应，可以减少替莫唑胺的剂量，且具有很好的耐受性，对于患者可以达到很好的治疗作用。

此项Meta分析结果显示，与单纯放疗相比，替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤可以提高患者的总有效率，1、2、3年生存率，而对于联合治疗后骨髓抑制发生率和放射性脑损伤发生率则没有显著差别。但是联合治疗也可以提高患者血液学毒性不良反应。按照GRADE方法学质量评价，2年生存率为中等级；总有效率，1、3年生存率、骨髓抑制发生率和放射性脑损伤发生率均为低等级；血液学Ⅲ、Ⅳ级毒副作用发生率为极低等级。在纳入的10项研究中，Stupp等[9]的研究为低偏倚风险，李新桂[11]、邓万凯等[12]、余杰等[13]、周绍兵等[15]、王琼等[16]、陈娜等[17]、韦良鹏[18]这7项研究为中偏倚风险，而杨灵等[14]、狄淬砺等[19]的研究为高偏倚风险。由于总体文献质量不是很高，可能存在发表偏倚或者阴性结果未发表影响结果的准确性及可靠性。所以，总的来说替莫唑胺联合放疗对患者治疗有效，但治疗后安全性有待进一步证实。

综上所述，替莫唑胺联合放疗治疗恶性胶质瘤患者有效性和安全性尚有待进一步的研究证实，所以仍需要开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，进一步验证其疗效，临床医生还需要结合患者的综合情况进行评估选择最合适的治疗方法，提高患者治疗的有效性和安全性。

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The effectiveness and safety of Temozolom ide combined w ith radiotherapy treatment for malignant glioma:a M eta-analysis

WANG Yuefei1CHEN Qianxue1LIMingchang1TAOHong2GAO Yufeng3WANGWei1
1.Departmentof Neurosurgery,Renmin Hospital ofWuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China;2.Department of Anesthesiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China;3.Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province,Guangzhou 510260,China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of Temozolomide combined with radiotherapy formalignant glioma compared with single radiotherapy.M ethods Cochrane Database of Systematic Reviews,MEDLINE,EM-base,CNKI,VIP,Wanfang Data were searched for the randomized controlled trials(RCTs).The extracted data were analyzed by RevMan 5.1 and GRAEDprofiler 3.6.Resu lts A total of 10 trials were discovered.Of 984 patients,490 cases were in the treatment group and 494 cases were in the control group.Meta-analysis showed that the total effective rate[OR=4.78,95%CI(2.90,7.90)],the 1-year survial rate[OR=4.40,95%CI(2.54,7.62)],2-year survival rate[OR=3.79,95%CI(2.69,5.33)],3-year survival rate[OR=4.21,95%CI(2.30,7.68)]and the incidence rate of gradeⅢ,Ⅳhematologic toxic effects[OR=7.79,95%CI(2.69,22.58)],significant differenceswere found in the group of Temozolomide combined with radiotherapy formalignant glioma compared with the group of single radiotherapy.There were no differences of the incidence rate of degreeⅠ,Ⅱarrest of bonemarrow[OR=1.77,95%CI(0.42,7.37)]and the incidence of radiation-induced brain injury[OR=1.05,95%CI(0.42,2.60)]between the group of Temozolomide combined with radiotherapy and the group of single radiotherapy.Conclusion Temozolomide combined with radiotherapy for malignant glioma is better than radiotherapy alone.Due to the limitations of the included studies,more largesample,high-quality RCTs are required for further study.

Temozolomide;Radiotherapy;Malignant glioma;Mete-analysis;Randomized controlled trial

R730.264

A

1673-7210（2014）08（b）-0071-05

2014-02-11本文编辑：张瑜杰）