孕酮及抑制素A水平对异位妊娠患者药物疗效的预测作用

余锦芬 林 虹 代红波 陈 红

1.湖北省十堰市妇幼保健院妇科，湖北十堰442000；2.武汉大学中南医院妇产科，湖北武汉430062

孕酮及抑制素A水平对异位妊娠患者药物疗效的预测作用

余锦芬1林 虹1代红波1陈 红2▲

1.湖北省十堰市妇幼保健院妇科，湖北十堰442000；2.武汉大学中南医院妇产科，湖北武汉430062

目的探讨治疗前血清孕酮及抑制素A（INH-A）对异位妊娠（EP）患者药物保守治疗效果的预测作用。方法选择2011年1月～2012年6月湖北省十堰市妇幼保健院妇科接受药物保守治疗的EP患者52例。所有患者均给予单次肌内注射甲氨蝶呤（MTX）（50 mg/m2）及口服米非司酮（50 mg，2次/d）3 d治疗。对患者治疗前及治疗后血清β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮及INH-A水平进行监测。根据患者治疗后血清β-HCG水平能否降至25 U/L以下，将患者分为有效组（血清β-HCG≤25 U/L）和无效组（血清β-HCG＞25 U/L），比较两组患者治疗前血清孕酮及INH-A水平，并采用受试者工作特性曲线（ROC曲线）评价治疗前血清孕酮和INH-A水平对EP患者药物保守治疗效果的预测作用，同时比较有效组患者血清β-HCG、孕酮及INH-A水平降至正常值的时间。结果有效组和无效组患者分别为39例和13例，药物保守治疗有效率为75.00%。有效组患者治疗前血清孕酮水平[（35.79±11.84）nmol/L比（52.54±14.49）nmol/L]和INH-A值[（148.16±36.90）ng/L比（205.19±59.68）ng/L]均明显低于无效组患者（均P＜0.05）；ROC曲线结果显示单独采用治疗前血清孕酮或INH-A水平预测药物保守治疗效果的ROC曲线下面积分别为0.821（95%CI：0.784～0.877，P＜0.01）和0.781（95%CI：0.741～0.829，P＜0.01），而联合两者时ROC曲线下面积为0.909（95%CI：0.863～0.947，P＜0.01）；有效组患者血清孕酮[（13.78±5.29）d]及INH-A [（4.21±1.56）d]降至正常值以下的时间均明显短于血清β-HCG水平[（25.76±5.75）d]降至正常值以下的时间（均P＜0.05），但血清INH-A水平在降至正常值后存在再次升高的现象，而血清孕酮水平未出现这种情况。结论治疗前血清孕酮和INH-A水平均可作为EP患者药物保守治疗效果的预测指标，将两者联合起来预测效果更好；血清孕酮水平还可用于EP患者药物保守治疗后的监测，且效果优于血清β-HCG水平。

异位妊娠；孕酮；抑制素A；药物治疗；治疗效果

异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）作为一种常见的产科急症，因其可引起短期内大量内出血导致患者发生死亡而备受关注。近年来伴随着流产手术相关的宫腔内操作次数增多及性传播疾病发病率的增高，EP的发病率也明显增高[1]。临床上对EP的治疗方式主要为手术治疗和药物保守治疗，由于患者对保留生育能力的重视，越来越多的患者接受了药物保守治疗，但仍有5.2%～28.6%患者会出现药物保守治疗失败[2-4]，这往往耽误了患者的最佳手术时机，甚至严重影响患者的生命。因此，临床上对EP患者能否接受药物保守治疗进行评价显得尤为重要。以往多项研究表明治疗前血清孕酮及抑制素A（INH-A）等血清标志物水平可用于EP的早期诊断，但治疗前血清孕酮及INH-A水平能否用于预测EP患者接受药物保守治疗的效果既往研究少有涉及。由此本次研究拟对治疗前血清孕酮及INH-A水平能否用于预测EP患者接受药物保守治疗的效果进行探讨，以期指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月1日～2012年6月1日湖北省十堰市妇幼保健院妇科接受药物保守治疗的EP患者52例，平均年龄（25.21±6.21）岁，停经周数（8.64± 6.2）周，28例患者未生育，生育一胎患者20例，4例生育两胎，身高（159.45±6.12）cm，体重（52.53±5.29）kg。所有患者命均体征平稳，经阴道B超检查证实异位妊娠包块未破裂。诊断标准：①停经＞1个月；②尿绒毛膜促性腺激素（β-HCG）检查呈阳性；③超声发现附件区存在混合性回声团，而宫腔内未见孕囊[5]。患者入选标准：①患者有保留生育功能的愿望；②体重＜70 kg；③阴道B超显示异位妊娠包块直径＜3 cm；④无明显腹腔内出血征象，血红蛋白稳定。排除标准：①存在肝肾功能不全；②在治疗过程中存在饮酒、性交或口服含有叶酸等维生素类药物的患者。

1.2 治疗方法

所有患者均给予单次肌内注射甲氨蝶呤（MTX）（50 mg/m2）及口服米非司酮（50 mg，2次/d）3 d治疗，并监测患者血清β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮及INH-A水平。

1.3 血清标志物监测

所有患者于治疗前和治疗后第1、4、7天及以后每隔1周检测1次3种血清标志物，直至三者均降为正常值以下（血清孕酮水平＜4.8 nmol/L，INH-A水平＜80 ng/L及β-HCG水平＜25 U/L）。

1.4 判定治疗结果及分组

如EP患者经前述药物治疗后，血清β-HCG水平能降至25 U/L以下，且未加用其他治疗手段，即视为治疗有效[5]。依据治疗效果将患者分为有效组和无效组，比较两组患者治疗前血清孕酮及INH-A水平，并采用受试者工作特性曲线（ROC曲线）评价治疗前血清孕酮和INH-A水平对EP患者药物保守治疗效果的预测作用，同时比较有效组患者血清β-HCG、孕酮及INH-A水平降至正常值的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两独立样本的计量资料采用t检验，多组间的比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；评价血清标志物的预测作用采用ROC曲线，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前血清孕酮和INH-A水平的比较

经过治疗结果判定后，有效组和无效组分别有39例和13例患者，药物保守治疗有效率为75.00%；与无效组患者相比，有效组患者治疗前血清孕酮水平明显偏低[（35.79±11.84）nmol/L比（52.54±14.49）nmol/L]、治疗前INH-A值水平明显偏低[（148.16±36.90）ng/L比（205.19±59.68）ng/L]，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前血清孕酮与血清抑素A水平比较（x±s）

2.2 血清标志物的预测作用

ROC曲线结果显示单独采用治疗前血清孕酮或INH-A水平预测药物保守治疗效果的ROC曲线下面积分别为0.821（95%CI：0.877～0.784，P＜0.05）和0.781（95%CI：0.829～0.741，P＜0.05），而联合两者时ROC曲线下面积为0.909（95%CI：0.947～0.863，P＜0.01），联合治疗前血清孕酮和INH-A水平进行药物保守治疗效果预测优于单独使用治疗前血清孕酮或INH-A水平进行预测。见图1～3。

图1 异位妊娠患者治疗前血清孕酮水平预测药物保守治疗有效的ROC曲线

图2 异位妊娠患者治疗前血清抑素A水平预测药物保守治疗有效的ROC曲线

图3 EP患者治疗前血清孕酮联合血清抑素A预测药物保守治疗有效的ROC曲线

2.3 有效组三种血清标志物降至正常水平的时间比较

有效组患者血清β-HCG、血清孕酮和INH-A水平降至正常值的时间分别为（25.76±5.75）、（13.78± 5.29）、（4.21±1.56）d，血清孕酮与INH-A水平降至正常值以下的时间均明显短于血清β-HCG水平降至正常值以下的时间（均P＜0.01）；在监测过程中还发现血清INH-A水平在降至正常值后[（6.57±3.21）d]又出现再次升高的现象，而血清孕酮水平未出现这种情况。

3 讨论

以往对EP诊断由于缺乏有效诊断技术及患者本身对该病缺乏认识，许多患者在入院时已经丧失了药物保守治疗的最佳时机。近年来随着EP诊断技术的快速发展，使得EP早期准确诊断得以实现，这给患者接受药物保守治疗提供了机会。此外，EP患者对生育功能的重视，也使得更多患者选择药物保守治疗。既往相关研究报道，药物保守治疗EP的有效率为71.40%～94.80%[2-4]，在本研究中治疗率为75.00%，与既往研究基本相符，存在一定差异的原因可能与患者选择有关。从前述药物治疗有效率可以看出仍有一定比率的患者在接受药物保守治疗时无效，而这些患者往往失去了最佳的手术时机，甚至严重影响预后。因此，如能在治疗之间对患者接受药物治疗的效果进行预测，将那些接受药物保守治疗效果不好的EP患者提前区分出来则显得尤为重要。血清孕酮水平直接反映EP的黄体功能[6]，而血清INH-A水平则与滋养层细胞能否在子宫内膜正常种植有关[7]，近些年的有关研究表明，患者入院时血清孕酮及INH-A水平可作为EP患者早期诊断的血清学标志物[8-10]，但它们能否作为区分患者接受药物保守治疗效果的指标却不得而知。因此，笔者猜测治疗前血清孕酮和INH-A水平或许可以对药物保守治疗的效果进行预测，为了验证这个猜测开展了本次研究。

本研究发现药物保守治疗有效的EP患者其治疗前血清孕酮及INH-A水平明显低于治疗无效的EP患者。上述结果的原因可能为治疗前血清孕酮水平较高的患者，其绒毛组织得到了更多的营养支持可以更深入地植入子宫外的生殖组织，这使得治疗药物很难对其进行杀灭[5]。李楠等[1]发现治疗前血清INH-A水平较高的EP患者，其保守治疗的手术效果差于血清INH-A水平较低的患者，其前者术后容易发生持续性EP（PEP）。因此，对治疗前INH-A水平较高引起保守治疗效果不佳的机制有待进一步研究。此外，从ROC曲线结果可以得出治疗前孕酮和INH-A水平对EP患者药物保守治疗效果是具有一定预测价值的，将两者联合应用会取得更好的效果。

此外，本研究还对治疗有效组患者治疗后血清β-HCG、血清孕酮及INH-A水平降至正常值的时间进行了比较，发现血清孕酮及INH-A水平降至正常的时间明显短于血清β-HCG水平降至正常的时间。临床上对于采用药物保守治疗的EP患者，多需连续监测其血清β-HCG水平以对患者是否发生PEP进行判断。但血清β-HCG半衰期为36 h，而血清孕酮和INH-A的半衰期分别为10 min和4 h，血清β-HCG半衰期明显长于血清孕酮和INH-A，这就导致监测血清β-HCG变化需要更长的时间，给临床工作带来了很大的不便，如果监测血清孕酮和INH-A水平将大大缩短所需时间。但本研究在监测过程中还发现血清INH-A水平在降至正常值后[平均（6.57±3.21）d]又会出现再次升高的现象，而血清孕酮水平未出现这种情况，这可能与INH-A水平可随EP患者卵巢功能恢复有逐渐上升的原因有关[11-15]。

总之，治疗前血清孕酮和INH-A水平均可作为EP患者药物保守治疗效果的预测指标，将两者联合起来预测效果更好；血清孕酮水平还可用于EP患者药物保守治疗后的监测，且效果优于血清β-HCG水平。随着检测技术和临床应用研究的日益深入和完善，具有良好的应用前景。

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The predictive value of pretherapeutic serum progesterone and inhibin-A concentrations to the drug-curative effect of the patients with ectopic pregnancy

YU Jinfen1LIN Hong1DAI Hongbo1CHEN Hong2▲
1.Department of Gynaecology,Shiyan Maternal and Child Health Hospital,Hubei Province,Shiyan442000,China; 2.Departmnet of Gynaecology and Obstetrics,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430062,China

Objective To explore the predictive value of pretherapeutic serum progesterone and inhibin-A(INH-A) concentrations to the drug-curative effect of the patients with ectopic pregnancy(EP).Methods 52 patients with EP, hospitalized in the Department of Gynaecology in Shiyan Maternal and Child Health Hospital from January 2011 to June 2012,who were given the drug treatment(single-dose intramuscular injection with 50 mg/m2Methotrexate and peros Mifepristone 50 mg bid for 3 days).Before and after drug treatment,to all the patients,the serum β-human chorionie gonadonophin(β-HCG),progesterone and INH-A concentrations were monitored.According to the curative effect,the patients were divided into the effective group and the no-effective group.The pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentrations were compared between the two groups.Moreover,the receiver-operator curves(ROC)were used to determine the predictive value of pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentrations to the drug-curative effect.In the effective group,the time which the serum β-HCG,progesterone and INH-A reduced to below the normal level were also compared.Results There were 39 and 13 patients in the effective group and no-effective group respectively,the effective rate of drug treatment was 75.00%;compared to the no-effective group,the pretherapeutic serum progesterone[(35.79±11.84)nmol/L vs(52.54±14.49)nmol/L]and INH-A[(148.16±36.90)ng/L vs(205.19±59.68)ng/L]concentrations were both lower in the effective group(P＜0.05); the power of pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration to alone predict the drug-curative effect were examined by ROC curves,the area under the curve was 0.821(95%CI:0.784-0.877,P＜0.01)and 0.781(95%CI: 0.741-0.829,P＜0.01)respectively;when combine the pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration to predict,the curve was 0.909(95%CI:0.863-0.947,P＜0.01);in the effective group,the time for serum progesterone [(13.78±5.29)d]and INH-A[(4.21±1.56)d]concentrations to reduce to below the normal level were significantly less than for serum β-HCG concentration[(25.76±5.75)d](P＜0.05);but after the serum INH-A concentrations reduce to below the normal level,it rose again.Conclusion Both the pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration can be used to predict the drug-curative effect,especially combine them;the serum progesterone concentration is also a better indicator for assessing the drug-curative effect than the serum β-HCG concentration.

Ectopic pregnancy;Progesterone;Inhibin-A;Drug treatment;Curative effect

R714.22

B

1673-7210（2014）01（a）-0079-04

2013-09-04本文编辑：张瑜杰）

▲通讯作者