垂体后叶素治疗急性百草枯中毒的效果

孙 菲 张月秋 于晓然 李春阳 高言国

1.辽宁省大连市友谊医院急诊科，辽宁大连116001；2.辽宁省大连市中心医院，辽宁大连116033；3.大连医科大学，辽宁大连116000

垂体后叶素治疗急性百草枯中毒的效果

孙 菲1张月秋2于晓然1李春阳1高言国3▲

1.辽宁省大连市友谊医院急诊科，辽宁大连116001；2.辽宁省大连市中心医院，辽宁大连116033；3.大连医科大学，辽宁大连116000

目的比较垂体后叶素（Pit）对百草枯中毒患者的疗效。方法收集大连医科大学附属第一医院2009年1月～2013年5月收治的百草枯中毒患者，均于基层医院给予洗胃后收入院，采用随机数字表法将34例患者分为对照组和Pit组，每组17例，Pit组在给予洗胃前即静点Pit，对照组注入等量生理盐水，两组患者均予以导泻、白陶土、甲基强的松龙、血液灌流等治疗。观察入院后第3天及第1、2、4周肺部CT的动态改变，并测定治疗前及治疗后第3天及第1、2、4周血气分析、总胆红素、谷丙转氨酶、血肌酐指标，并测定核因子-κB，基质金属蛋白酶-9指标。结果输注Pit治疗后，Pit组中毒患者肺影像学表现病变较对照组轻；Pit组第2、4周动脉氧分压指标均高于对照组（P＜0.05）；Pit组第1、2、4周总胆红素水平、谷丙转氨酶水平指标均低于对照组（P＜0.05）；Pit组第1、2周血肌酐明显低于对照组（P＜0.05）；入院第5天Pit组金属蛋白酶-9指标低于对照组（P＜0.05），并且Pit组12、24、48 h静脉血单核细胞中NF-κB水平均低于对照组（P＜0.05）。结论Pit能减轻百草枯所致肺损伤，取得较好的临床效果，可作为治疗百草枯中毒的辅助药物。

垂体后叶素；百草枯；疗效

自1966年报道首例百草枯（paraquat，PQ）中毒以来，国内外学者对其中毒机制和临床治疗方案进行了大量研究，迄今，尚无公认定论。PQ中毒至今尚无特效解毒剂来清除体内的PQ，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的PQ。目前PQ中毒的治疗集中在减少胃肠道的吸收和增加它的清除，仍无特效解毒剂和有效治疗措施，很多年来在治疗上无重要进展[1]。目前利用垂体后叶素（pituitrin，Pit）中含有的血管加压素治疗中毒性肺水肿肺损伤的研究较少，刘祖鉴[2]应用Pit治疗有机磷农药中毒等致肺水肿取得一定疗效；也有进一步研究表明血管加压素具有减轻肺水肿[3]、降低炎症因子水平、促肾上腺皮质激素释放等作用[4-6]。

口服PQ中毒患者在30 min～4 h内达血浆浓度峰值，主要经小肠吸收[7]，PQ在肺内浓度比血浆浓度高10～90倍[8]，主要损伤肺脏，而Pit含有的血管加压素主要作用靶器官也在小肠和肺脏。基于二者具有共同的作用靶点，Pit是否能减轻PQ中毒，对此进行了初步的临床研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月～2013年5月来大连医科大学附属第一医院监护室就诊的PQ中毒患者34例（男14例，女20例），年龄18～53岁，平均（32.6±7.3）岁。纳入标准：明确口服PQ（20%）中毒的患者，服毒量估计在10～15mL之间，中毒至入院洗胃时间均≤1 h，随访28 d作为观察终点。排除标准：排除患者原有严重的心、肝、肺、肾等疾病史，以及严重高血压、冠心病及近期外伤手术史。分组方法：患者入院前已于当地基层医院给予洗胃，采用前瞻性随机双盲法将患者分为对照组和Pit组，两组均经行相同综合内科治疗方案，Pit组在给予洗胃前即静点Pit。两组患者在性别、年龄、服毒量、服药后至入院洗胃时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此次研究取得医院伦理委员会的批准及患者本人和家属的知情同意后进行。

1.2 治疗方法

两组入院后均予洗胃、补液导泻、白陶土、预防感染、免疫抑制剂、甲基强的松龙、碳酸氢钠解毒、低分子肝素钙抗凝、血液灌流、心理治疗等常规治疗；两组均在入院后1 h内行血液灌流，灌流时间每天4 h，连续5 d；Pit组加用Pit，其剂量采用上消化道出血所用剂量，初始0.15～0.20 U/min应用12 h，0.10～0.15 U/min应用12 h，0.05～0.1 U/min应用48 h，0.05～0.025 U/min应用48 h的静脉连续静点的方法，并根据患者并发副作用情况调整剂量；两组均加呋塞米每8小时20mg静推；患者动脉血氧分压（PaO2）＜40 mm Hg（1mm Hg= 0.133 kPa）时给予吸氧[7]，若缺氧仍不能改善，则给予无创或有创正压通气。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 ①测定核因子-κB（NF-κB），基质金属蛋白酶-9（MMP-9）指标。②记录入院其前及入院后第3天及第1、2、4周的肺部CT动态改变以及总胆红素（TBIL）水平、血肌酐（SCr）、谷丙转氨酶（ALT）、血气分析指标。

1.3.2 CT扫描采用PHILIPSAura螺旋CT，34例患者均经常规CT扫描，层厚10 mm，螺距1∶3.0；HRCT扫描，层厚1mm，螺距1∶10。扫描时间24 s。肺窗和纵隔窗观察。由有经验的副主任医师采用盲法分别记录CT检查肺部影像学表现。

1.3.3 每例分别于转入时、治疗第5天后抽取静脉血用酶联免疫吸附测定法定MMP-9浓度，试剂由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作按说明书进行。

1.3.4 免疫荧光抗体染色、流式细胞仪计数法检测NF-κB活性水平。单核细胞分离后，按NF-κB试剂盒说明依次加入2%小鼠抗人NF-κB P65Ⅰ抗、1% FITC标记的羊抗小鼠O抗，并置4℃避光45min，3mL PBS洗涤2次。所有样品分别用400μL含1%多聚甲醛的PBS混匀，4℃避光保存，用流式细胞仪检测。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺CT影像学表现

入院后第3天CT主要表现为点片状影或肺纹理增多（对照组占29%，Pit组占18%）；第1周表现为磨玻璃影或渗出病变（对照组占47%，Pit组占29%）；第2周为网条状影或渗出病变（对照组占47%，Pit组占24%）；第4周为肺纤维化（对照组占35%，Pit组占12%）。两组胸部影像学表现差异均有统计学意义（P＜0.05）。在此期间对照组死亡7例，Pit组死亡3例，对照组病死率明显高于Pit组（41%比18%，P＜0.01）。

2.2 两组患者各时点临床指标比较

Pit组第2、4周PaO2均高于对照组（P＜0.05）；Pit组第1、2、4周TBIL水平、ALT水平指标均低于对照组（P＜0.05）；Pit组第1、2周SCr明显低于对照组（P＜0.05）；差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.3 两组MMP-9测定结果比较

对照组MMP-9水平入院时为（356.4±43.2）ng/mL，入院第5天为（291.4±45.8）ng/mL；Pit组入院时为（376.4±218.6）ng/mL，入院第5天为（207.4±106.1）ng/mL。Pit组与对照组入院第5天测定结果比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者各时点临床指标比较±s）

表1 两组患者各时点临床指标比较±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；TBIL：总胆红素；SCr：血肌酐；ALT：谷丙转氨酶

项目治疗前第3天第1周第2周第4周TBIL（μmol/L）对照组（n=17）Pit组（n=17）SCr（μmol/L）对照组（n=17）Pit组（n=17）PaO2（mm Hg）Pit组（n=17）对照组（n=17）ALT（U/L）对照组（n=17）Pit组（n=17）17.9±5.9 16.1±5.2 22.6±5.1 19.2±5.7 116.7±76.3 81.3±53.1a279.1±91.9 187.6±61.4a184.1±67.9 102.9±45.4a86.2±38.3 83.4±32.7 176.7±106.6 151.2±78.3 246.7±141.3 118.5±97.2a197.6±128.1 101.1±77.5a109.8±41.4 85.6±27.2 88.7±9.8 84.6±11.9 75.4±12.7 73.6±10.3 75.1±11.8 68.6±13.3 64.7±9.8 87.6±9.1a85.7±11.3 93.7±15.6a12.3±5.8 11.6±6.1 131.8±78.4 154.1±61.3 116.7±76.3 89.3±53.1a186.3±77.9 141.5±68.6a88.6.1±33.2 35.8±23.9a

2.4 两组NF-κB测定结果比较

两组各时间点静脉血单核细胞中NF-κB水平的变化，见表2。

表2 单核细胞中NF-κB水平的变化（±s）

表2 单核细胞中NF-κB水平的变化（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05

组别例数12 h 24 h 36 h 48 h对照组Pit组17 17 6.4±2.8 4.9±1.7 39.4±11.8 19.5±4.3a21.8±6.2 9.2±4.5a10.2±4.6 4.1±1.9a

3 讨论

PQ中毒的靶器官主要是肺脏，因此PQ中毒后肺损伤尤为严重且进展迅速：24 h迅速出现肺水肿、肺出血等急性肺损伤症状，并进行性发展为ARDS，急性中毒引起急性肺损伤、肺纤维化导致的Ⅰ型呼吸衰竭是此类患者中毒死亡的主要原因。

肺部CT的动态观察显示出入院后第3天CT主要表现为点片状影或肺纹理增多（对照组占29%，Pit组占18%），第1周表现为磨玻璃影或渗出病变（对照组占47%，Pit组占29%）；第2周为网条状影或渗出病变（对照组占47%，Pit组占24%）；第4周为肺纤维化（对照组占35%，Pit组占12%），显示出Pit组中毒患者肺影像学表现病变较对照组轻。Pit组第2、4周血气动脉氧分压指标高于对照组，提示了Pit具有减轻肺水肿以及肺损伤的作用，推测其作用机制主要为Pit可以降低血浆毒物浓度和肺脏组织内PQ含量而具有减轻肺损伤的作用[9]，还可能与以下因素有关：Pit中的血管加压素作用于肺血管平滑肌V1受体[10]，通过G蛋白与磷脂酶C耦联，该受体激活引起肺小动脉收缩，肺血流量减少，肺毛细血管通透性和静水压下降，从而使肺水肿缓解，其次血管加压素也能通过激活V2受体显著增加肺泡上皮细胞的基底膜外侧钠、钾腺蛋白含量，以及钠离主动转运而表现出血管加压素增加清除肺泡液、提高肺水肿清除率的有利作用[11]。

NF-κB在急性炎性反应中通过激活细胞因子连锁反应及产生众多的促炎介质而扮演一个重要角色[12]，MMP-9在细胞外基质代谢的调节中起着非常重要的作用，在肺损伤后早期阶段参与了细胞外基质和基底膜的降解[13]，因此NF-κB和MMP-9可以作为衡量肺损伤程度的指标。本研究结果证实Pit组NF-κB及血清MMP-9水平较对照组显著降低，提示肺损伤程度较对照组轻。

另外研究表明，Pit组总胆红素水平、血肌酐、谷草转氨酶及ALT水平明显低于对照组，表现出了一定的临床效果，推测与血管加压素通过兴奋V1受体介导的收缩血管效应可降低肠道血流量，使药物吸收减少，同时促使胃肠道平滑肌收缩，引起肠蠕动增快[14]，加速毒物排出，从而降低了血药浓度峰值有关，因条件限制未能做相关研究。

综上所述，本研究表明Pit能降低NF-κB、MMP-9水平，并能减轻肺水肿及肺织病变，取得了初步的临床效果，仍需进一步大样本临床资料观察研究。

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Therapeutic effect of pituitrin on acute lung injury of paraquat poisoning patients

SUN Fei1ZHANG Yueqiu2YU Xiaoran1LIChunyang1GAO Yanguo3▲
1.Department of Emergency,Dalian Friendship Hospital,Liaoning Province,Dalian 116001,China;2.The Central Hospital of Dalian City,Liaoning Province,Dalian 116033,China;3.Dalian Medical University,Liaoning Province, Dalian 116000,China

Objective To investigate the protective effect of pituitrin(Pit)on the development of paraquat-induced lung injury in patients.M ethods A randomized clinical trial analysis was conducted.Clinical analysis of 34 patients with paraquat poisoning admitted to the First Hospital Affiliated to Dalian Medical University from January 2009 to May 2013 were randomly divided into two groups with 17 in each:control group,Pit group.The patients in Pit group were injected with Pit through the vein,and the patients in control group were injected with the same volume of saline.All patients were treated with methylprednisolone,catharsis,white clay and hemoperfusion combined other treatment.Dynamic change of the chest CT data of 34 patientswith lung injuries induced by paraquat poisoningwere analyzed retrospectively every seven days after the administration of Pit,arterial partial pressure of oxygen,serum ALT,SCr levels and the levels of NF-κB and MMP-9 were detected respectively.Results The patients treated with Pit showed redction of pulmonary injury when compared with the patients of control group from change of the chest CT data.Arterial partial pressure of oxygen in Pit group were higher than that of control group at 2 and 4 weeks,serum ALT,Cr levels were lower than those in the control group at 2 and 4 weeks(all P＜0.05).Compared with control group,the levels of NF-κB and MMP-9 in Pit group were lower than those in control group at five days(P＜0.05).Conclusion These results indicate that the Pit alleviate the lung injury,and clinical results are satisfactory.Therefore,itmay be a useful adjuvant in the treatment of paraquat-induced acute lung injury.

Pituitrin;Paraquat;Effect

R285.5

A

1673-7210（2014）08（a）-0063-04

2014-04-17本文编辑：张瑜杰）

辽宁省大连市医学卫生科学研究计划项目（编号2011-0473w）。

▲通讯作者