丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对甲状腺功能亢进症肝功能影响情况的对比研究

应爱华 高天舒

1.浙江省温岭市第四人民医院内科，浙江温岭317511；2.辽宁中医药大学附属医院内分泌科，辽宁沈阳110032

丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对甲状腺功能亢进症肝功能影响情况的对比研究

应爱华1高天舒2

1.浙江省温岭市第四人民医院内科，浙江温岭317511；2.辽宁中医药大学附属医院内分泌科，辽宁沈阳110032

目的探究并分析甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶对甲状腺功能亢进症患者肝功能的影响。方法选取温岭市第四人民医院内科2010年1月～2013年1月106例甲状腺功能亢进症患者为研究对象，应用随机数字表法将甲状腺功能亢进症患者分为A组和B组，甲巯咪唑初始剂量为30 mg/d，丙硫氧嘧啶300 mg/d，根据患者病情逐渐减至甲巯咪唑5～10 mg/d，丙硫氧嘧啶50～100 mg/d进行治疗，维持2年时间，比较治疗后两组患者肝功能各项指标变化情况。结果B组患者肝损伤发生率为26.42%，明显高于A组(11.32%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。但是，A组患者肝损伤发生时间为(18.74±7.68)d，明显早于B组［(41.65±8.27)d］，差异有统计学意义(P＜0.05)，丙硫氧嘧啶所致肝损伤以血清谷丙转氨酶升高为主，占78.57%，甲巯咪唑所致肝损伤以胆红素升高为主，占66.67%，两组患者肝功能指标呈现不同特点，B组患者与A组患者肝功能损伤程度方面差异无统计学意义(P＞0.05)。结论甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶更易出现肝损伤，但是，甲巯咪唑出现肝损伤时间稍早于丙硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑所致肝损伤多数为轻度性肝损伤，丙硫氧嘧啶所致肝损伤以血清谷丙转氨酶的升高，甲巯咪唑所致肝损伤以胆红素升高为主。

丙硫氧嘧啶；甲巯咪唑；甲状腺功能亢进；肝功能

甲状腺功能亢进症是内分泌科最常见的疾病之一，该病患者因某种因素导致甲状腺产生过多的甲状腺激素而引起的甲状腺毒症。治疗上，方案众多，有抗甲状腺药物、碘131治疗和手术治疗［1.2］。但是，仍以抗甲状腺药物治疗最为常见，尤其初次确诊患者，丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑是临床上最常用的抗甲状腺药物，患者治疗缓解率达40%～50%，但是，仍有很多患者出现肝功能异常［3.4］。目前多数学者认为丙硫氧嘧啶较甲巯咪唑更易出现肝功能损伤，但是，也有回顾性研究认为口服甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶更易致肝损伤，有时可十分严重，甚至会导致患者死亡［5.6］。为临床治疗甲状腺功能亢进症用药提供参考，本研究选取温岭市第四人民医院(以下简称“我院”)内科2010年1月～2013年1月门诊和收治的106例甲状腺功能亢进症患者为研究对象进行前瞻性观察，患者分别接受甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗，现将结果总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院内科2010年1月～2013年1月门诊和收治的106例甲状腺功能亢进症患者为研究对象。应用随机数字表法将甲状腺功能亢进症患者分为A组和B组。A组53例患者中，男21例，女32例；年龄18～65岁，平均(30.86±9.27)岁；平均血清谷丙转氨酶为(36.56±21.73)U/L，平均谷草转氨酶为(37.65± 22.47)U/L，平均血清碱性磷酸酶为(107.73±68.55)U/L，平均血清总胆红素为(13.61±6.83)μmol/L。B组53例患者中，男22例，女31例；年龄19～66岁，平均(31.72± 10.81)岁；平均血清谷丙转氨酶为(36.14±22.43)U/L，平均谷草转氨酶为(37.62±21.45)U/L，平均血清碱性磷酸酶为(107.68±67.51)U/L，平均血清总胆红素为(13.63±6.85)μmol/L。两组患者性别构成、平均年龄和肝功能指标方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

A组患者治疗方案：初始剂量30 mg/d甲巯咪唑(上海中西药业股份有限公司生产的，国药准字H31021773)，至患者临床症状明显改善且患者的甲状腺功能各项指标恢复正常后逐渐减量，最后以最小维持量维持治疗，维持在5～10 mg/d。B组患者治疗方案：初始计量300 mg/d(上海朝晖药业有限公司生产的，国药准字H31021082)丙硫氧嘧啶，至患者临床症状明显改善且患者的甲状腺功能各项指标恢复正常后逐渐减量，最后以最小维持量维持治疗，维持在50～100 mg/d，维持2年时间。

1.3 观察指标

观察两组患者血清总胆红素、血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清碱性磷酸酶、肝损伤、肝损伤发生时间和药物性肝损伤分级等各项指标。

1.4 药物性肝损伤及其分级评价标准[7]

1.4.1 药物性肝损伤评价标准符合以下情况之一：①患者无肝炎病毒感染或自身免疫性肝炎，在排除使用其他可能导致肝损伤的药物作用下，患者用药前肝功能正常，用药后出现肝功能损伤的生化检查异常，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清碱性磷酸酶或血清总胆红素至少有1项升高至正常值上限2倍以上。②患者无肝炎病毒感染或自身免疫性肝炎，患者用药前肝功能有轻度异常，用药后进行性加重。

1.4.2 药物性肝损伤分级评价标准①亚临床肝损伤：患者血清谷丙转氨酶在2～3倍之间，或血清碱性磷酸酶在2～3倍之间，且患者无肝炎临床症状和体征或黄疸表现。②轻度肝损伤：患者血清谷丙转氨酶＞3倍，伴或不伴血清总胆红素水平异常升高，或血清碱性磷酸酶＞3倍伴或不伴血清总胆红素水平的异常升高；同时，患者还有不同程度的肝炎症状和体征或黄疸表现。③显著肝损伤：患者血清丙氨酸转氨酶＞200 U/L或血清总胆红素＞66 μmol/L，患者还伴有明显肝炎症状和体征或黄疸表现。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件包进行分析，计量资料采用均数±标准差(±s)，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后肝功能情况比较

B组患者肝损伤发生率为26.42%，明显高于A组(11.32%)，差异统计学意义(P＜0.05)。但是，A组患者肝损伤发生时间为(18.74±7.68)d，明显早于B组［(41.65±8.27)d］，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗后肝功能损伤情况比较

2.2 两组治疗后肝功能指标比较

丙硫氧嘧啶所致肝损伤以血清丙氨酸转氨酶的升高为主，占78.57%，甲巯咪唑所致肝损伤以胆红素升高为主，占66.67%，两组患者肝功能指标呈现不同特点，见表2。

表2 两组治疗后肝功能指标比较[n（%）]

2.3 两组肝损伤程度比较

B组患者发生亚临床肝损伤8例，轻度肝损伤5例，显著肝损伤1例；A组患者发生亚临床肝损伤4例，轻度肝损伤2例，无显著肝损伤。两组差异无统计学意义(Z=0.499，P＞0.05)。

3 讨论

甲状腺功能亢进症是内分泌系统最常见疾病之一，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤［1.2］。该病患者由于甲状腺本身病变引起的甲状腺激素增多，过多的甲状腺激素进入循环血后作用于患者的全身的组织和器官，明显增高机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。因患者年龄、病程以及产生病变不同导致患者的临床表现可轻可重，临床表现也不完全一样。治疗上，主要有131I、手术以及药物治疗［3.4］。其中，药物治疗是最常见的基本治疗方法，丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑是主要药物，通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性能够有效改善患者的临床症状和体征，取得较好的临床效果，但是，皮疹、关节疼痛、粒细胞缺乏、肝损伤及ANCA相关性血管炎等药物不良反应的发生率较高［8］。其中肝损伤是药物的主要副作用。抗甲状腺药物所致的肝损伤主要与机体的异质性反应有关，支持上述观点的证据如下［9.10］：①对抗甲状腺药物肝损伤患者的淋巴细胞进行体外培养，结果发现：加入甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶后抗甲状腺药物肝损伤患者的淋巴细胞向淋巴母细胞的转化试验阳性。但是，淋巴细胞向淋巴母细胞的转化试验也有阴性结果的，可能与淋巴细胞向淋巴母细胞的转化试验未在肝损伤的急性期进行或肝损伤非免疫损伤所致有关。②甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶重新使用后可在较小剂量范围内发生肝损伤。③抗甲状腺药物肝损伤患者肝损伤与药物剂量无关。④抗甲状腺药物肝损伤患者肝小叶内有单核细胞(主要为淋巴细胞)浸润。目前，多数学者认为丙硫氧嘧啶较甲巯咪唑更易出现肝功能损伤，但是，也有回顾性研究认为口服甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶更易致肝损伤，故，迄今为止，关于丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对甲状腺功能亢进症肝功能影响的差异尚未达成共识。

本研究选取106例甲状腺功能亢进症患者为研究对象进行前瞻性观察，患者分别接受甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗，结果发现：丙硫氧嘧啶所致肝损伤以血清谷丙转氨酶的升高为主，占78.57%，甲巯咪唑所致肝损伤以胆红素升高为主，占66.67%，两组患者肝功能指标呈现不同特点。这与既往研究报道结果类似［11］。究其原因可能与以下因素有关：丙硫氧嘧啶在体内可形成活性代谢产物具有肝毒性，可引起肝细胞的损伤，从而造成血清谷丙转氨酶的升高，甲巯咪唑主要以胆汁淤积为主，表现为胆红素升高。

一项关于甲巯咪唑引起肝损伤的流行病学调查研究发现［10］，在肝损伤的患者中有92.9%的患者在用药1个月内，以单纯血清谷丙转氨酶升高为主，而丙硫氧嘧啶出现肝损时间多在用药后头2个月内。本研究笔者发现：B组患者肝损伤发生率为26.42%，明显高于A组(11.32%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。但是，A组患者肝损伤发生时间为(18.74±7.68)d，明显早于B组［(41.65±8.27)d］，差异有统计学意义(P＜0.05)。可见，服用甲巯咪唑的患者出现肝功能受损时间要早于服用丙硫氧嘧啶者。两种药物性肝损伤时间多在用药后头2个月内，为此，这也提示我们定期检测用药后患者的肝功能意义重大，尤其是初始治疗的头3个月，笔者总结经验觉得监测肝功能每4～6周1次是比较合理的选择。而且，临床医师在对甲状腺功能亢进症初次确诊患者进行治疗时，药物性肝损伤相关注意事项应该告知患者或患者家属，一旦患者出现乏力或原有症状加重、纳差、黄疸等临床症状，应该立即到医院相关科室就诊，做到早发现和早处理，以避免发生显著性肝损伤。

本研究还对两组患者治疗后肝损伤程度进行比较，结果发现：B组患者发生亚临床肝损伤8例，轻度肝损伤5例，显著肝损伤1例；A组患者发生亚临床肝损伤4例，轻度肝损伤2例，无显著肝损伤。两组差异无统计学意义(P＞0.05)。可见，丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑这两种抗甲状腺药物导致肝功能损伤以亚临床肝损伤较常见，患者无相应临床症状和体征，而只存在肝功能的异常，多为轻度、持续的时间较短。本研究笔者总结经验发现：丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑这两种抗甲状腺药物导致亚临床肝损伤多数可自行恢复，无需要停用丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑，而如果患者出现症状性肝损伤，尤其是显著性肝损伤则需停用丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑，并给予护肝及对症处理，多数患者预后良好。

综上所述，甲巯咪唑较丙硫氧嘧啶更易出现肝损伤，但是，甲巯咪唑出现肝损伤时间稍早于丙硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑所致肝损伤多数为轻度性肝损伤，丙硫氧嘧啶所致肝损伤以血清谷丙转氨酶的升高为主，甲巯咪唑所致肝损伤以胆红素升高为主。为此，定期监测抗甲状腺药物治疗的甲状腺功能亢进症患者肝功能意义重大，以指导临床医生根据患者肝功能调节治疗方案和治疗剂量，必要时进行保肝治疗。

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Contrastive study on the effect of Propylthiouracil and Methimazole to liver function in hyperthyroidism patients

YING Aihua1GAO Tianshu21.Department of Internal Medicine,the Fourth People's Hospital of Wenling City,Zhejiang Province,Wenling 317511,China;2.Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Liaoning Province,Shenyang110032,China

Objective To study the effect of Propylthiouracil and Methimazole to liver function in hyperthyroidism patients.Methods 106 patients with hyperthyroidism who were admitted to Department of Internal Medicine of the Fourth People's Hospital of Wenling City from January 2010 to January 2013 were divided into group A and B by random number table.The initial dose of Methimazole was 30 mg/d,and the initial dose of Propylthiouracil was 300 mg/d.The dose of Methimazole and Propylthiouracil was reduced to 5.10 mg/d and 50.100 mg/d according to patient's condition respectively.The time of treatment was two years,the changes of liver function after treatment were compared between the two groups.Results The incidence rate of liver injury in group B（26.42%）was significantly higher than that in group A（11.32%）（P＜0.05）,but the happiness time of liver injury in group A［（18.74±7.68）d］was significantly more earlier than that in group B（41.65±8.27）d（P＜0.05）.The main manifestation of liver injury by Propylthiouracil was the increasing of serum alanine aminotransferase（78.57%）,while the main manifestation of liver injury by Methimazole was the increasing of bilirubin（66.67%）,which showed the different characters of indexes in liver injury.But there was no significant difference of liver injury between the two groups（P＞0.05）.Conclusion The liver injury by Methimazole happens more easily than that by Propylthiouracil,but the time of liver injury by Methimazole is little earlier than that by Propylthiouracil.The liver injury by Methimazole and Propylthiouracil is almost mild,the main manifestation of liver injury by Propylthiouracil is the increasing of serum alanine aminotransferase and the main manifestation of liver injury by Methimazole is the increasing of bilirubin.

Propylthiouracil;Methimazole;Hyperthyroidism;Liver function

R581.1

A

1673-7210（2014）02（a）-0071-04

2013.07.11本文编辑：张瑜杰)

教育部高等学校博士学科点专项科研基金项目(编号20092133110004)。