噻托溴铵吸入对慢性阻塞性肺病稳定期患者血浆基质金属蛋白酶—9及其抑制物—1水平的影响

刘涛等

[摘要] 目的 探讨噻托溴铵吸入对慢性阻塞性肺病（COPD）稳定期患者血浆基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）水平的影响。 方法 将68例COPD患者随机分为观察组和对照组。对照组患者予以口服茶碱缓释片，0.1g/次，2次/d。观察组予以吸入噻托溴铵，1粒/次，1次/d。 结果 治疗12周后，两组血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值均明显下降（P<0.01或P<0.05），且观察组下降值明显优于对照组（P<0.05）。 结论 噻托溴铵吸入治疗COPD稳定期的作用机制可能与其能调节血浆MMP-9和TIMP-1水平，纠正MMP-9/TIMP-1比值失衡相关。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；噻托溴铵；血浆质金属蛋白酶-9；基质金属蛋白酶抑制剂-1

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）05-0042-02

慢性阻塞性肺病（COPD）是呼吸科常见病，患病率和死亡率均高。COPD发病机制较复杂，近年来认为基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及基质金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1），尤其是MMP-9/TIMP-1比值失衡与其发病和预后关系密切[1]。噻托溴铵是一种支气管扩张剂，治疗COPD具有较好临床效果，但其血清学作用机制尚不明了[2]。本研究观察了噻托溴铵对COPD稳定期患者血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择68例COPD稳定期患者，均来源自2010年4月～2012年12月我院呼吸科住院患者。纳入标准：符合《COPD诊治指南（2007版）》中的标准[3]。排除标准：①长期使用糖皮质激素、支气管扩张剂患者；②伴有哮喘、青光眼、支气管扩张、充血性心力衰竭患者。根据随机数字表将68例COPD稳定期患者随机分为观察组和对照组。两组性别、年龄、病程和COPD分级等相类似，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

1.2治疗方法

观察组予以吸入噻托溴铵（江苏正大天晴药业有限公司，规格：8 μg×10粒，批号100123）1粒/次，1次/d，连用12周。对照组予以口服茶碱缓释片，0.1g/次，2次/d，连用12周。观察两组治疗前后血清MMP-9和TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值变化。

1.3 观察指标

取静脉血3～5 mL，3000 r/min离心分离出血清，-80 ℃冻存。采用酶联免疫吸附法（試剂盒购买自上海朗卡生物科技有限公司）测定MMP-9和TIMP-1水平，并计算MMP-9/TIMP-1比值。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

两组患者治疗前血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后，两组血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值均明显下降（t=3.64、2.94、2.84；2.48、2.27、2.30，P<0.01或P<0.05），且观察组下降值比对照组更明显（t=2.45、2.27、2.25，P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值的变化（x±s）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

3讨论

近年来蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说在COPD发病中作用越来越受到临床的关注，其中MMP-9/TIMP-1比值失衡在COPD发病机制中起重要作用[5-7]。MMP-9是一种锌、钙离子依赖性蛋白酶，主要通过降解气道壁细胞外基质，引起上皮细胞基底膜的损伤，破坏肺泡结构，促使炎症细胞在靶器官的聚集及活化，加重气道壁炎性反应，并引起肺泡腔扩大，参与气道重构过程[8，9]。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制因子，对MMP-9的活性起明显的抑制作用，有利于成纤维细胞分裂增生和胶原的大量合成，促进细胞外基质在气道壁的大量沉积，起到修复气道基底膜作用[10，11]。因此，MMP-9和TIMP-1水平失调，尤其是MMP-9/TIMP-1比值上升可加重气道局部炎症反应及气道重塑，参与COPD形成和发展过程。因此，调节MMP-9/TIMP-1比值失衡、抑制气道重塑可为COPD治疗提供新思路[12，13]。

噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，高选择性作用于胆碱能M1和M3受体，从而抑制乙酰胆碱的释放，具有强大及持久的支气管扩张作用，对M2受体选择性较低，可避免唾液分泌、瞳孔散大等不良作用，安全性较好[14]。李莉芳等[15]通过研究发现噻托溴铵对COPD大鼠肺中MMP-9蛋白有抑制作用，影响细胞外基质的合成和降解，从而抑制COPD气道重塑进展，达到治疗及改善COPD的作用。本研究结果显示治疗12周后，观察组血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1比值下降值比对照组更明显。表明噻托溴铵吸入治疗COPD稳定期作用机制可能与其能调节血浆MMP-9和TIMP-1水平，纠正MMP-9/TIMP-1比值失衡。我们推测噻托溴铵可能通过降低血浆MMP-9和TIMP-1水平，尤其是MMP-9/TIMP-1比值，使气道壁细胞外基质降解速度明显慢于修复，引起上皮细胞基底膜的修复，促进成纤维细胞分裂增生和胶原的大量合成，使其在气道壁的大量沉积，抑制气道慢性炎症及重塑过程。

总之，噻托溴铵吸入治疗COPD稳定期的作用机制可能与其能调节血浆MMP-9和TIMP-1水平、纠正MMP-9/TIMP-1比值失衡、抑制气道慢性炎症及重塑过程密切相关。

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（收稿日期：2013-10-11）