子痫前期与动脉僵硬度关系的研究进展

韩 楠(综述)，苏放明(审校)

(暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院产科，广东 深圳 518020)

子痫前期，即在妊娠20周后出现的以高血压、蛋白尿为主要症状的疾病，在所有妊娠中的发病率为2%～5%[1]。产后血压恢复正常的子痫前期妇女，日后患心血管疾病的风险增高，事实上，具有子痫前期病史的妇女患高血压的风险增加4倍，将来患致命性或非致命性缺血性心脏病、脑卒中和静脉血栓栓塞的风险增加2倍[2]。动脉僵硬度与心血管疾病密切相关，是单纯收缩压升高的中心环节，直接增加左心室后负荷、动脉树的压力脉冲。因此，血管血流动力学检测成为一种普遍的评价内皮功能和患心血管疾病风险的方法。

1 动脉僵硬度的基本概念

以往关于动脉僵硬度的一些参数都是通过非侵入性测量体内局部血压、容量(直径)和管壁厚度获得，这些参数主要的局限性是数据评估需要局部动脉压的测量。然而，血压无创测量是通过扁平张力测量法测量周围动脉的血压，并不是深部的血管。尤其是年轻人动脉树不同剖面的压力不同，可能会导致测量不准确。由于脉搏波速度(pulse wave velocity，PWV)测量不全来自于压力容积、压力直径或者压力应变的关系，PWV是表达动脉僵硬度最有用、最稳定的指数[3]。PWV是一个直接反映动脉壁硬度的功能性参数，颈股动脉脉搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)被认为是体内动脉僵硬度指数(arterial stiffness index,SI)的金标准[4]。

2 子痫前期与动脉僵硬度的潜在相关机制

许多机制能够解释动脉僵硬度增大在子痫前期发病前、发病时和发病后的作用。炎症、氧化应激和广泛的内皮细胞功能障碍均是子痫前期的发病机制，目前认为子痫前期的发病分为两个阶段，第一阶段：由于胎盘细胞滋养细胞对母体子宫动脉的入侵不足导致胎盘灌注下降；第二阶段：各种循环因子失衡,包括可溶性血管内皮生长因子受体1、可溶性内皮因子、促炎细胞因子和滋养层碎片等，导致以高血压、蛋白尿及内皮细胞功能障碍为特征的子痫前期综合征[5]。

2.1炎症和氧化应激 在子痫前期发展的过程中，一个不断增大的细胞凋亡和凋亡样坏死引起了广泛的炎性反应，来自凋亡的滋养层微粒和来自凋亡样坏死的合胞体碎片在子痫前期释放比率显著增加，释放出来的这些因子引起了炎症、内皮功能障碍和动脉僵硬度增加[6]，表明炎症与增大的动脉僵硬度有关，缓解炎症可使动脉僵硬度降低。

氧化应激是子痫前期的另一个发病机制[7]。Peter Stein等[8]发现，子痫前期女性尿液中的8-异前列腺素F比正常孕妇高5倍，而8-异前列腺素F是一新型前列腺素，是评价氧化应激和脂质过氧化反应最有效的生物指标之一。另一个涉及子痫前期内皮功能障碍和氧化应激的因子是肿瘤坏死因子α，即一种炎性细胞因子。肿瘤坏死因子α能够引起内皮细胞的损伤，并且能促进自由基和过氧化脂质生成。已有研究证实，在子痫前期女性血浆中肿瘤坏死因子α的水平显著升高[9]。另外，多项研究表明，炎性因子与动脉僵硬度密切相关[10-12]。炎性反应也能导致血管钙化，促进使血管重塑的基质金属蛋白酶的释放[13]。

2.2一氧化氮 有研究表明，在胰岛素抵抗的最初阶段，一氧化氮(nitric oxide，NO)活动和非一氧化氮血管舒张因子活动增加能降低动脉僵硬度；随后等到NO耗尽和NO介导的舒血管机制对血管失效时可导致后期动脉僵硬度增大[14]。子痫前期的女性中体内NO水平较低，与大动脉僵硬度有关[15]。在正常妊娠中，为了适应肾脏灌注量增大、动脉僵硬度降低，NO的水平升高导致肾静脉扩张。子痫前期发病时，NO不足与患者血压升高、蛋白尿和肾血管收缩有关。研究证明，在子痫前期患者血浆中一氧化氮合酶抑制剂、非对称二甲基精氨酸的水平比正常妊娠女性高[16]。由此可见，动脉僵硬度与子痫前期患者体内NO的浓度也有密切联系。

2.3肾素-血管紧张素系统 许多研究已经证实，肾素-血管紧张素系统在子痫前期的发展中可能扮演了一定的角色。在正常妊娠中，增大的血流量依赖于血管紧张素Ⅱ对收缩血管作用的持续抵抗、血管紧张素受体1数量的下调，降低胎盘对血管紧张素Ⅱ的反应能力。妊娠期胎盘缺血可使炎性细胞因子和T辅助细胞、B淋巴细胞活跃，血管紧张素受体自身抗体增加，从而刺激血管紧张素受体1、可溶性血管内皮生长因子受体1、内皮缩血管肽1等缩血管因子，导致孕期血压升高[17]。在子痫前期中，血管紧张素受体1的水平上升可增加血管紧张素Ⅱ的敏感性和反应性，进一步研究显示，妊娠期高血压病史女性产后对血管紧张素Ⅱ的敏感性依旧比血压正常孕妇产后增强[18]，这与子痫前期病史女性日后患心血管疾病风险增大的情况相符合。大量临床证据表明，在众多降压药物中，阻滞肾素-血管紧张素系统的药物对延缓动脉僵硬有更好的效果[19]。以动脉僵硬化所涉及的炎性通路作为靶目标来预防子痫前期和降压，也可能成为今后此类药物发展的一个方向。

3 子痫前期与动脉僵硬度的关系

3.1动脉僵硬度的改变 Arioz等[20]发现，子痫前期女性的SI相对于正常妊娠女性显著升高，但是杓型高血压子痫前期SI与非杓型SI两者间并无明显差异。

3.1.1横断面研究 Kaihura等[21]通过扁平张力测定法发现，子痫前期女性的cfPWV比正常妊娠显著升高，而颈桡动脉脉搏波速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)升高并不如cfPWV显著。但是，Anastasakis等[22]发现，cfPWV与子痫前期发病无密切关系，不过该研究中患子痫前期的样本量较小(n=6)，因此降低了结果的可靠性。

3.1.2纵向研究 Robb等[23]在一项评价月经周期、正常妊娠和子痫前期女性中心与周围动脉僵硬度改变的研究中发现，在正常妊娠中，cfPWV从妊娠24周开始增大并一直持续到产后7周[(5.0±0.2) m/s vs(5.5±0.2) m/s,P=0.0008]，但是crPWV从终止妊娠到产后7周并无明显增加[(6.6±0.2) m/s vs(7.0±0.2) m/s,P=0.07)；早产和足月产子痫前期女性的增强指数(augmentation index，AI)、cfPWV和crPWV较妊娠特征相匹配的正常妊娠女性显著升高，但是在早产和足月产子痫前期中三个参数差异无统计学意义，在产后的随访中发现，无论子痫前期患者血压是否恢复到正常范围内，产后7周AI和cfPWV都比正常妊娠升高，相反两组间cfPWV在产后没有明显区别。一些评估子痫前期患者SI的研究中也获得了类似的结果。

3.2子痫前期病史与动脉僵硬度的关系 一些横断面研究探讨了子痫前期病史是否对母体血管损伤、动脉僵硬度升高和血管顺度降低有持续性作用。Pàez等[24]研究发现，具有子痫前期病史妇女产后两年cfPWV比血压正常的产后女性显著升高。Elvan-Taspinar等[25]的研究不仅在产后4个月得到与Pàez等[24]类似的结果，而且还发现具有子痫前期病史女性的关节和皮肤硬度也高于正常妊娠者。

研究发现，早发型和重度子痫前期动脉僵硬度显著高于晚发型、轻度子痫前期；在α-甲基多巴抗高血压治疗后，子痫前期患者的动脉僵硬度得到明显改善，但是仍高于血压正常的孕妇[26]。在另一项评估产后女性血管功能与胎盘疾病关系的研究发现，只有早发型子痫前期与仅患胎儿宫内生长受限的女性出现血管功能损伤，这可能与此类患者易患胎盘疾病并且将来患心血管疾病风险增大有关[27]。

3.3动脉僵硬度预测子痫前期 Khalil等[28]对6259例正常单胎孕妇在孕11+0～13+6周时进行血流动力学检测，初步确定了在此孕周期间正常妊娠PWV、AI及中心主动脉收缩压的正常范围。同样,在孕11+0～13+6周，Khalil等[29]通过母体血流学参数(PWV、AI、中心主动脉收缩压)预测子痫前期中得出在假阳性率为10%时的检出率为56.9%。在另一项子宫动脉多普勒搏动指数与动脉僵硬度在中孕晚期关系的研究中发现，搏动指数与动脉僵硬度呈正相关，而增大的搏动指数反映损坏的胎盘和子痫前期高风险，这些发现均显示了母体血管中损坏胎盘的早期改变[30]。

4 动脉僵硬度与光电容积血流脉搏波描记技术

血流动力学的测量是目前较为流行的评估血管内皮功能和患心血管疾病风险的方法。因此，各种无创性检测血管僵硬度的方法应运而生，如扁平张力测定法、血管回声跟踪测定法和超声多普勒等[31]。利用指端光电容积血流脉搏波描记技术可准确地计算PWV，从而可以在家庭护理中自行评估动脉僵硬度[32]。此后的研究中也证明了光电容积血流脉搏波描记在评估不同年龄和健康状况下人群的动脉僵硬度的应用价值[33]。光电容积血流脉搏波描记不仅可以测量人群的动脉僵硬度，而且还可以记录周围血压的变化，特别是在血管收缩时，也观察到光电容积血流脉搏波描记波形的相应变化[34]，而子痫前期的病理生理基础正是全身小动脉的痉挛。因此，这种无创、简单的方法可能适合用于孕妇自身对心血管功能的评价和子痫前期的预测。

5 结 语

动脉僵硬度与心血管疾病独立相关，子痫前期孕妇动脉僵硬度的变化也解释了这些患者将来患心血管疾病风险增加的原因，测量动脉僵硬度可以帮助研究者评价某些由内皮功能损伤而引起的疾病。但是，并不是所有的动脉僵硬度参数都具有相同的评估价值，其中cfPWV是评价动脉僵硬度的“金标准”。子痫前期孕妇在产前和产后几个月的动脉僵硬度均比正常妊娠女性增高，并且患重度、早发型子痫前期的危险性更高。由此看来，动脉僵硬度可能成为预测子痫前期的一项指标，而指端光电容积血流脉搏波描记技术是目前测量动脉僵硬度实用、简单、经济、方便的方法。因此，指端光电容积血流脉搏波描记技术可能是一种新的预测子痫前期的方法，但需要进一步研究和证实。

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