基因转录后调控在DNA损伤反应中的重要功能

林德玲, 罗瑛 宋宜

1. 昆明理工大学医学院, 昆明 650500;

2. 军事医学科学院放射与辐射医学研究所, 北京 100850

基因转录后调控在DNA损伤反应中的重要功能

林德玲1,2, 罗瑛1, 宋宜2

1. 昆明理工大学医学院, 昆明 650500;

2. 军事医学科学院放射与辐射医学研究所, 北京 100850

DNA损伤发生时, 细胞会激活一系列复杂的信号网络来调控细胞周期检查, 完成DNA损伤修复或当损伤超过修复能力时诱导凋亡, 这一信号网络被称为DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)。以往DDR信号网络的研究主要集中于基因转录调控和蛋白共价修饰对功能分子的稳定性和活性调控。近年来, mRNA稳定性调控和 mRNA 翻译调控等基因转录后调控机制在 DDR中的重要作用引起研究者越来越多的关注。研究证明：多种microRNAs和RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)在转录后水平调控诸多重要功能蛋白的表达, 在 DDR信号网络中起着不可或缺的作用。文章针对 DDR反应中转录后调控的研究进展以及参与其中的microRNAs和RBPs进行阐述和讨论。

DNA损伤反应; microRNAs; RNA结合蛋白; 转录后调控

基因组稳定使遗传信息能够忠实的传递给后代从而保证机体的生存。人体每个细胞每天都要面对数以万计的 DNA损伤, 这些损伤可能来自内源的DNA复制过程中的失误, 也可能源于代谢副产品活性氧族引起的损伤[1]。与此同时, 紫外照射(UV)、电离辐射(Ionizing radiation, IR)、化学物质等许多胞外因素也会引起DNA损伤[2]。为保护基因组的完整性,真核细胞形成一套复杂的 DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)信号转导系统。该信号网络由众多的功能蛋白组成, 按功能可分为损伤识别分子、信号传导分子以及效应分子, 通过对信息的收集、加工和传递最终决定细胞的命运, 即启动细胞周期阻滞(Cell cycle arrest)来完成对损伤DNA的修复或损伤超过修复能力时激活凋亡、自噬等细胞死亡途径[3]。

DDR激活过程中, 细胞内重要功能蛋白的表达水平被严格调控。研究证明, 除了mRNA转录和蛋白稳定性、活性调控外, 对指导蛋白合成的 mRNA的稳定性和翻译活性调控等转录后调控机制也在DDR信号通路中发挥重要作用[4,5]。2005年美国NIH肿瘤所的 Cheadle等[6]通过基因组芯片(检测胞内mRNA丰度)和nuclear run-on芯片(检测新生mRNA量)的比较研究证实, 细胞激活过程中50%的mRNA丰度变化是由 mRNA稳定性改变(而非基因转录改变)造成[6]。该数据直接说明：以往被忽视的基因转录后调控(Post-transcriptional regulation)同样是真核基因表达调控的关键环节[6]。目前研究较明确的DDR转录后修饰机制包括：(1)选择性的稳定或降解特定mRNA; (2)对mRNA的翻译活性进行调控。这两种机制都依赖于多种非编码小RNA (microRNAs, miRNA)及 RNA 结合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)的参与, 它们能直接结合mRNA, 调控其稳定性及翻译活性[7]。本文主要综述了miRNA及RBPs介导的转录后修饰对DDR相关因子的调控。

1 miRNA介导的DDR调控

miRNA是一类内源的非编码小RNA(18～25 bp),通过与靶mRNA的3′端非翻译区(3′UTR)结合来调节其稳定性或翻译活性, 进而调控靶基因表达。细胞分化、细胞周期、凋亡等几乎所有生物学过程中都存在miRNA的调控作用[8]。

研究证明, miRNA在DDR的起始和维持中都发挥着关键调控作用[9]。DDR起始于损伤识别分子对损伤DNA的识别。当确认DNA损伤后, 信号传导器如ATM、ATR、DNA-PKcs等传递并放大原始损伤信号到下游的效应器分子, 激活细胞周期检查,进而促进 DNA修复及凋亡途径[10]。高通量生物信息学预测和实验已证实miRNA能调控DDR信号网络中的多种关键因子。通过 MiRanda和 Targetscan这两个独立的目标预测算法对142个DDR相关基因的3′UTR进行检测, 发现超过一半的DNA损伤监测和修复基因含有miRNA结合位点保守序列[9], 部分预测结果已被生物学实验验证。

1.1 miRNA对DDR识别分子的调控

DDR起始于 DNA损伤识别分子(如 H2AX、MDC1、53BP1等)对DNA损伤的识别。DNA损伤发生后, 损伤识别分子募集到损伤位点, 而后将损伤信号放大, 传递到下游分子。组蛋白 H2AX的磷酸化即γH2AX的产生是DNA损伤信号级联的早期事件, 能启动并维持DNA损伤位点对多种检查点蛋白和修复蛋白的募集和激活[4]。Lal等[11]在分化晚期的血液细胞里发现 miR-24能抑制 H2AX表达和DNA损伤修复, 使细胞对γ射线及基因毒性药物产生超敏反应。此后又有研究发现在 U2OS细胞中, miR-138和 miR542-3p能抑制γH2AX聚集点(Foci)的形成[12], 其中miR-138的作用更为明显。miR-138过表达抑制同源重组并且增加细胞对多种 DNA损伤剂的敏感性。值得注意的是, 在 U2OS细胞中没有检测到 miR-24, 提示 miRNA的功能和靶基因具有组织细胞特异性。

1.2 miRNA对DDR传导器分子的调控

ATM(Ataxia-telangiectasia mutated)是磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶家族(PI3KK)的重要成员, 在DDR中催化多种底物分子的磷酸化来激活细胞周期检查、损伤修复、凋亡等一系列信号途径, 被誉为DNA双链断裂损伤反应信号传递的“主导激酶”[13]。DNA损伤后, ATM 通过自身丝氨酸磷酸化而激活,其激酶活性主要被Wip1磷酸酶负调控[10]。最近, 有研究发现了新的调控机制, 即 miRNA通过靶向ATM的3′UTR负调控ATM, 越来越多的miRNA被发现通过靶向 ATM在 DDR中发挥作用, 如 miR-100、miR-101、miR-421、miR-18a、miR-181a/b等。上调miR-101、miR-100可增加多种肿瘤细胞的辐射敏感性; 过表达miR-421能抑制HeLa细胞的S期检查点并增加细胞电离辐射敏感性; 乳腺癌细胞中过表达miR-18a、miR-181a/b导致DNA损伤修复能力下降[14～18]。

ATR(ATM-rad3-related)也属于PI3KK激酶家族,在维持染色体完整和基因组稳定性中发挥重要作用,它与 ATM的区别在于激活它们的基因损伤类型不同。ATM主要被DNA双链断裂激活, ATR主要由紫外线和 S期复制阻滞激活, 某些情况下这两条信号途径间存在交互调控和功能互补。研究发现, 人肾癌细胞 IR处理后 miR-185表达降低, 而过表达miR-185能增加细胞 X射线敏感性, 进一步研究发现此过程通过miR-185与ATR的3′UTR相互作用抑制 ATR 的表达来实现[19]。此外, 研究还发现miR-185、miR-300、miR-663高表达异常会导致DNA损伤并激活ATR/chk1 DDR通路[20]。

1.3 miRNA对DDR效应器分子的调控

DDR中肿瘤抑制基因 BRCA1同其他肿瘤抑制因子、DNA损伤识别分子、信号传导分子共同组成BRCA1相关基因组保护复合体, 调控细胞周期和损伤修复[21]。最近研究发现, 卵巢癌中 miR-9可下调BRCA1表达并阻止DNA损伤修复过程[22]。另外在乳腺癌细胞中发现miR-182靶向BRCA1并抑制其表达, 过表达 miR-182影响同源重组修复并使细胞对IR敏感; 抑制miR-182能上调BRCA1表达并增加细胞对PARP1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1)抑制剂的耐受性[23]。

肿瘤抑制因子p53是细胞DDR的核心调控分子之一。以往研究多集中于p53蛋白稳定和活性调控;目前miRNA与 p53之间的关系开始被关注[24]。多种miRNA在DDR中作用于p53的3′UTR, 下调p53的表达, 如miR-155、miR-125b、miR-504、miR-375等[25～28]。生物信息学分析结合实验研究发现：神经细胞瘤和肺癌细胞中过表达的miR-125a抑制p53表达和细胞凋亡[29]。斑马鱼(Danio rerio)中缺失miR-125b会增加 p53依赖的凋亡。Hu等[28]发现miR-504在人肠癌细胞HCT116、肝癌细胞H460、乳腺癌细胞MCF-7中也都具有负调控p53的活性[28],并能促进人大肠癌肿瘤在裸鼠体内的增长。另外,一些miRNA的表达受p53调控, 而这些miRNA所调控的基因又可与 p53发生相互作用形成反馈回环来调控DDR。Xiao等[30]发现DNA损伤激活的p53能够转录激活miR-605, miR-605又靶向抑制mdm2表达, mdm2又是p53的E3泛素连接酶, 这就间接上调p53水平, 保证了DNA损伤时p53的快速上调。

1.4 miRNA在DDR总体调控中的作用

DNA损伤发生后, 细胞启动一系列信号转导系统来完成损伤修复, 蛋白磷酸化是其中的重要事件。一旦DNA修复完成, 细胞需要关闭DNA损伤反应途径并恢复正常状态[31]。Wip1是 ATM-p53 DNA损伤信号途径的一个主要抑制因子, 它确保DDR的及时终止。DDR中很多关键蛋白都是Wip1的底物, 如 p53、H2AX、ATM、Chk2、p38MAPK等。研究发现 miR-16和 miR-29等能靶向负调控Wip1, 在DNA损伤后这两种miRNA被激活进而通过与Wip1的mRNA相互作用抑制Wip1蛋白表达从而促进DNA损伤信号的传递[32,33]。

除上述分子外, DDR途径中的多种分子都受到miRNA的调节, 如 PTEN、P21、RAD52等[34～36]。DDR调控的miRNA及作用于DDR的miRNA调控细胞对DNA损伤的敏感性, 并与肿瘤的产生及发展相关。众所周知, DDR的缺陷及miRNA的广泛抑制是人类多种肿瘤的标志。因此, 进一步发现并研究参与DDR信号途径调控的miRNA将为人们提供更多信息, 如肿瘤细胞对基因毒性药物的敏感性和耐受性等, 从而给肿瘤等DNA损伤相关疾病的治疗提供新的策略。

2 RNA结合蛋白介导的DDR调控

转录生成的mRNA除了能被miRNA结合并调控外, 还能被多种蛋白结合调控。研究发现细胞内的一些蛋白与 mRNA具有高度亲和性, 通过与mRNA的结合而调控mRNA的稳定性、翻译活性等,这些蛋白被统称为 RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)[37]。RBPs通过识别并结合mRNA上的顺式调控元件能够同时对一组mRNA进行转录后水平的调控, 这类分布于mRNA上的顺式元件被称为“转录后调控密码”。在DDR导致的细胞内mRNA水平变化中, 有50%是mRNA自身的降解或稳定性改变引起的, 还有50%是转录水平的改变。如Yaffe等[38]研究发现, DDR中的重要功能蛋白14-3-3就是重要的转录后调控分子之一, 能结合并调节多种DDR效应分子的mRNA的剪接和翻译。现已被鉴定的参与DDR反应的RBPs分子包括HuR、TTP、TIAR等。

2.1 DDR中RBPs对靶mRNA稳定性的调控

当前, 在DDR中研究最多的“转录后调控密码”是ARE基序(AU-richel e-ments, AREs)。AREs位于mRNA 3′UTR, AUUUA和UUAUUUAUU两种形式的重复序列最为常见。人类抗原R(Human antigen R, HuR)、锌指蛋白(Zinc finger protein Tristetraprolin, TTP)以及hnRNP A0 (Heterogeneous nuclear RNP A0)等RBPs分子都能够识别并调控含AREs的mRNA分子的稳定性。

细胞周期检查激活分子p21作为p53的下游基因在DDR中激活, 多种RBPs可作用于p21 mRNA,调节其稳定性。RBPs与 p21甚至各种RBPs之间形成复杂的正、负反馈调节环。一些RBPs可阻碍P53依赖的 p21表达上调, 如 PCBP 家族、PCBP1、PCBP2、PCBP4及hnRNP K, 通过结合p21的 3′UTR富含CU区域下调其表达[39]。RBPs也可正调节p21 mRNA的稳定性, 如HuR能通过自身RNA识别基序(RRM)与靶 mRNA 的 AREs结合, 促进 p21 mRNA稳定性, 上调其表达[40]。然而HuR对p21的上调调控又可被另一种RBPs AUF1 (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D)对p21的抑制所中和[40]。另一种周期调控分子cyclin D1也被HuR与AUF1这一对RBPs所调控。细胞发生UVC后, HuR-p21 mRNA 之间结合上升, AUF1-p21 mRNA作用减弱;相反, HuR-cyclin D1 mRNA 之间结合减少, AUF1-cyclin D1 mRNA复合物增多, 进而p21表达上调, cyclin D1被抑制, 出现G1/S阻滞[41]。HuR 和AUF1也可结合另一种p53靶基因14-3-3, 诱导细胞G2/M阻滞[41]。

在DDR反应中, p38MAPK/MK2复合体与基因表达转录后调控过程高度相关。除了前面述及的HuR, MK2还能调节其他多种RBPs分子。Anderson等[42]发现在非应激状态时, TTP通过与TNF mRNA的AREs结合负调控mRNA稳定性, 因此包含AREs的mRNA在通常情况下不稳定。当受到DNA损伤如亚硝酸盐处理后, 激活的MK2蛋白激酶催化TTP Ser-52和 Ser-178位磷酸化, 进而被 14-3-3募集。TTP：14-3-3复合体的形成抑制TTP介导的mRNA降解[43]。除 TTP外, MK2还能直接磷酸化 hnRNP A0。Rousseau等[44]证明LPS处理激活的MK2能介导 hnRNP A0 Ser-84位的磷酸化进而稳定其蛋白, hnRNP A0与TNFα mRNA的AREs结合进而增加mRNA稳定性。

2.2 DDR中RBPs对靶mRNA翻译活性的调控

DDR是一个复杂的调控网络, 多种机制可以调控同一种分子, 一种分子又可参与多条途径的修复,多种复杂机制错综复杂共同发挥作用。p53受激酶的调控, 又是miRNA的靶基因, 其mRNA的翻译活性又受 RBPs Hzf与HuR的影响[45]。Gadd45可被IR、UV、氧化剂等诱导, 在细胞周期阻滞、凋亡, p38MAPK与 JNK在激酶途径中发挥重要作用。RBPs TIAR与上文提到的AUF1共同作用于Gadd45 mRNA 3′UTR, 不同的是TIAR作用于Gadd45的翻译活性抑制[46]。此外, TIAR还能有效结合并抑制多个靶mRNA, 如IL8、TNF等的翻译。通过芯片检测从直肠癌细胞中IP获得的TIAR-RNA复合物, 发现TIAR还存在28nt和32nt的两个低亲和性结合序列,该序列是一个位于mRNA 3′端的富含C的基序[47]。当用UV处理细胞造成DNA损伤后, TIAR与这类3′富含C的mRNA之间的结合解离, 进而导致这些基因表达上调, 这些基因在DDR中的作用还需进一步研究。

2.3 RBPs对DDR中miRNA的调控

miRNA和RBPs在DDR中发挥着关键的调控作用, 随着miRNA研究的迅猛发展, RBPs在miRNA功能调控中的作用研究也逐渐引起关注[48,49]。RBPs结合蛋白常能够通过破坏miRNA的生物合成、改变miRNA靶位点的二级结构、影响miRNA加工的整体效率、选择性的调控3′UTR等而改变miRNA的加工和活性。外部或内部因素刺激引起的细胞反应中, RBPs能够动态地控制miRNA介导的抑制作用的程度, 以维持正常的基因表达[48]。如为应对细胞压力, HuR可通过解除 miR-122对 CAT1(Cationic amino acid transporter 1)mRNA 的抑制[50]。

因此, RBPs通过参与多种DDR因子的转录后修饰调控而在DDR中发挥重要功能, 并与肿瘤等DNA损伤相关疾病的发生有关(如HuR和TTP能与连接蛋白 cclaudin-1的 mRNA 3′UTR相互作用进而稳定其mRNA, 导致直肠癌细胞中laudin-1异常高表达)[51]。

3 结语与展望

近年来, DDR中转录后调控对基因表达的重要作用逐步引起研究者的重视, 这得益于 miRNA及RBPs参与的mRNA稳定性及翻译调控机制的发现。在IR引发的DNA损伤反应中, 为防止DNA损伤错误转录本的生成, 反应早期会有RNA聚合酶II活性抑制和基因转录抑制[52]; 然而细胞又亟需多种DNA损伤反应蛋白和修复蛋白以调控周期、修复损伤或诱导凋亡。因此, 转录后调控网络(Post-transcription regulatory network)对mRNA的定位、稳定性和翻译活性进行的调控在 IR反应重要功能蛋白表达调控中的功能机制研究具有重要意义。除了 miRNA外,其他非编码小RNA也通过多种方式参与DDR反应。在对拟南芥 DNA双链断裂修复报告系统的研究中, Wei等[53]发现一种小分子RNA能特异性的从DNA双链断裂位点的邻近序列产生并将其命名为diRNA(DSB-induced small RNA)。进一步的研究证明, diRNA由DNA双链断裂位点处的RNA聚合酶NRPD1、NRPD2转录生成单链小 RNA, 随后被RDPs加工成双链并通过DCL2/3/4加工最后形成大小为 21个核苷酸的小 RNA, 并且在人类细胞中也广泛存在。目前已证明其可与Argonatute2蛋白结合进而募集多种组蛋白修饰酶类及 DNA修复复合体等到DNA双链断裂位点调控DSB修复。这一发现证明了 DDR反应在转录调控机制之外还存在多种调控机制, 进一步丰富和加深了人们对DDR的理解并为以后的药物开发提供了更多的新靶点。

这一领域的挑战在于对 DDR中哪些基因受到转录后调控进行确认, 并找到参与其调控的miRNA和RBPs。新的技术如全基因组范围内的RNAi扫描、下一代基因测序技术的运用将促进人们发现参与DDR的miRNA及RBPs, 并进一步确认和了解其功能机制[54]。综上所述, 尽管许多疑问还未得到解答,但值得相信的是, 坚持不懈的努力必将解决悬而未决的问题, 并产生新的诊断和治疗策略来应对人类DNA损伤缺陷引起的诸多疾病包括癌症。

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(责任编委: 朱卫国)

The post-transcriptional regulation of the DNA damage response

Deling Lin1,2, Ying Luo1, Yi Song2

1. Medical Faculty of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China;
2. Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China

In response to DNA damage, a complex signaling network called DNA damage response (DDR) would be activated in cells, to arrest the cell cycle and initiate DNA repair. Previous studies were mainly focused on the transcriptional regulation of gene and covalent modification of protein . In recent years, mRNA stability and translation in DDR attracted more and more attention. Emerging evidence suggests that microRNAs and RNA-binding proteins (RBPs) play critical roles in protecting the heritable genome through participating in the regulation of the DNA damage response. In this review, we discuss the most recent findings regarding the post-transcriptional regulation of the DDR by microRNAs and RBPs.

DNA damage response; microRNAs; RNA-binding protein; post-transcriptional regulation

2013-10-10;

2014-01-08

国家自然科学基金项目(编号：31201014, 81372252)资助

林德玲, 硕士, 专业方向：遗传学。E-mail: lindeling615@163.com

罗瑛, 博士, 教授, 研究方向：分子遗传学。E-mail: luoyingabc@yahoo.com

宋宜, 博士, 副研究员, 研究方向：DNA损伤及修复。E-mail: songyibj@sina.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0309

时间: 2014-2-24 17:44:01

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140224.1744.001.html