抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎3 例报道

赵盼盼，孙 莉，高 岚，张海宁

自2007 年首次报道以来，抗NMDAR 脑炎很长时间内被认为是副肿瘤性边缘叶脑炎一种，且常发生在伴有畸胎瘤的年轻女性患者［1］，但随着此病的进一步研究进展，发现它亦可发生于有或无肿瘤的男性患者。目前认为此类疾病为自身免疫介导性疾病［2］。其临床表现无特异性，临床过程一般可分为5 个阶段:前驱期，精神症状期、反应迟钝期、运动过渡期，逐渐康复期。头核磁共振检查(MRI)和脑电图(electroencephalogram，EEG)、脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常规化验无特异性改变。现报道自2012 年12 月～2013 年8月吉林大学第一医院神经内科重症监护病房3 例抗NMDAR脑炎的住院患者，从年龄、性别、临床症状、血及脑脊液(CSF)的免疫学检查及脑电图(EEG)、核磁共振结果及治疗预后等方面进行比较分析，并结合既往相关病例报道进行文献分析。

1 临床资料

例1，女，27 岁，农民。因不认识家人，精神行为异常4 d加重伴发作性抽搐2 d 于2012-12-10 入院。既往体健。查体:意识模糊，项强3 横指，余神经系统查体未见异常。住院期间患者出现呼吸暂停后予呼吸机辅助呼吸，口面部不自主运动及频繁刻板的咀嚼动作，躯体偏身扭转，四肢肌肉节律性收缩，肌张力高，双手五指伸直僵硬缓慢内收或外旋。辅助检查:头部MRI、肺部CT、妇科腔内彩色多普勒超声未见异常;腰穿(2012-12-09):压力230 mmH2O，无色透明。CSF:白细胞计数63×106/L，多核0.3，单核0.7，蛋白、糖、氯未见异常。脑电图(2012-12-12):弥漫性θ/δ 波活动，顶-枕区优势消失;发作间期未见典型癫痫放电及局灶性慢活动;监测到数次临床下脑电发作。提示非惊厥癫痫持续状态。予多种抗癫痫药物应用及对症支持治疗后患者仍有多动、刻板样动作，复查脑电(2013-01-06):未监测到临床及临床下脑电发作，多动时相应脑电未见明显节律性演变。腰穿(2013-01-06)压力为240 mmH2O，CSF:白细胞计数37×106/L，多核0.22，单核0.78，葡萄糖、蛋白、氯未见异常。脑脊液常规检查、病毒抗体均阴性。抗NMDA 受体抗体:脑脊液强阳性，血清阳性，诊断为NMDA 脑炎，给予丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)治疗3 d 后患者症状未见好转，家属放弃治疗后患者死亡。

例2，男，47 岁，兽医，因发作性抽搐10 d，胡言乱语、四肢抖动9 d，口周不自主运动(咀嚼)、发作性喘憋6 d 于2013-04-27 入院，发病前无发热、感冒病史。既往体健。入院查体:血压142/93 mmHg，心率130 次/min，体温38.4 ℃，意识模糊，余神经系统查体未见异常。头部MRI、全腹CT 未见明显异常。肺部CT:双肺炎症，双侧胸腔积液，右侧为著，伴右肺被动性肺不张。腰穿(2013-04-28)无色透明，压力150 mmH2O，CSF:白细胞62×106/L，多核0.07，单核0.93，葡萄糖、蛋白、氯未见异常。24 h 脑电图(2013-05-02):背景脑电弥漫性δ 波活动，发作间期未见典型癫痫放电及局灶性慢活动;监测到一次临床下脑电发作;监测到口部不自主咀嚼动作，相应脑电未见明显节律性改变，伴有动作伪差。肿瘤标志物未见异常。复查腰穿(2013-05-06)压力310 mmH2O，白细胞18×106/L，糖、氯、蛋白未见异常，NMDA-R-Ab(北京协和医院):脑脊液阳性，血液阴性。诊断为抗NMDA 受体抗体脑炎，给予甲强龙1000 mg，1/d，3 d 冲击治疗、丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)静点5 d、抗炎及对症支持治疗。住院期间患者持续呼吸机辅助呼吸，患者不自主咀嚼，10 d 内曾咬坏气管插管套囊3 次，镇静药物效果欠佳，后行气管切开，治疗后患者口周运动较前有所减少，肺部呼吸音较前好转，但意识未见明显改善，患者违拗，查体不配合。患者于2013-05-22 出院，发病3 m 后无多动，4 m 后随诊患者意识稍好转，睡眠可，仍不能自行进食，不张口，气管切开状态，四肢肌力正常，10 m 后可生活自理，多次复查肺、腹部CT未见异常。

例3，男，58 岁，农民。因精神异常20 d 于2013-05-28 入我院。表现为胡言乱语、情绪激动、滔滔不绝，夸大其词，摸索、抽搐，不自主咀嚼，随地大小便，无幻听。既往体健，5 y来偶有咳嗽。否认家族性精神病病史。入院查体:血压:神清，意识内容障碍。项强3 横指，余神经系统查体未见异常。病程中曾2 次气管插管并曾间断予呼吸机辅助呼吸，不自主咀嚼，曾咬坏一气管插管，不自主咀嚼致2 颗牙齿脱落，多颗牙齿松动，偶有抽搐发作。头部MRI:右侧额叶脑回边缘于dark-fluid 像见条形高信号影，DWI 呈高信号影。肺部CT 提示炎症改变、未见占位性病变。全腹CT 未见占位性改变。动态脑电图:背景脑电弥漫性δ 波活动，右侧额区为著，睡眠分期消失。发作间期未见典型癫痫放电及局灶性慢活动;左上肢及头部节律性阵挛，考虑为部分性发作，监测到嘴部不自主咀嚼动作，双眼上视、四肢僵直、左腿抖动等情况，考虑为非痫样事件。肿瘤标志物:癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)，癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。腰穿可见无色透明脑脊液，压力220 mmH2O，CSF 常规检查未见异常。抗NMDA 受体抗体(北京协和医院):脑脊液阳性，血清弱阳性。予丙种球蛋白每天0.4 g/kg，5 d，甲强龙1000 mg/d，3 d 后患者未见明显好转，15 d 后再次予上述剂量丙种球蛋白5 d 后意识内容好转，可认识家人，神经系统查体未见异常。于2013-07-12 出院。发病4 m 后随诊患者可自理，行为幼稚，8 m 后复查肺部CT 提示中心型肺癌，自行对症治疗。

2 讨论

抗NMDAR 脑炎是一组与细胞膜突触蛋白抗体相关的自身免疫性脑炎［3］。此病为边缘叶脑炎的一种类型，国外文献报道此病是继急性播散性脑脊髓炎后最常见的一种自身免疫性脑炎，年龄自8 个月～85 岁不等，儿童及青年女性患者多见，12 岁以下及45 岁以上患者中男性常见，具体发病率尚不清楚［4，5］。国内尚无大规模研究报道，但从个案报道看，与国外报道相似，年轻女性畸胎瘤患者多见，随着对此病的进一步认识，目前发现亦可见于无肿瘤者，具体发病机制尚不清楚。

抗NMDAR 脑炎临床表现一般分5 期:(1)前驱期:多为非特异性感染症状，常在2 w 内出现精神症状［2］;(2)精神症状期:患者常有强迫观念、错觉，幻觉、妄想、躁狂、偏执［6］，易被误诊为精神分裂症、躁狂症收入精神病院;(3)无反应期:通常表现为分离性无反应状态，如患者抵制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言(通常伴有模仿动作，如回声现象，模仿检查者的动作)、脑干反射正常，但有视觉威胁时患者的眼睛不会自然躲避。此期可出现低通气，国外有报道称中枢性通气障碍在成人发生率66%［7］;(4)运动过多期:异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。典型异常运动:顽固性怪异性口一舌一面异常运动、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)、肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。需及时行脑电图检查;自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、勃起障碍。持续性心动过速或心动过缓可见，必要时需要安置临时起搏器［8］。(5)恢复期:抗NMDAR 脑炎的恢复与症状发生的顺序相反。随着植物神经功能稳定，患者意识状态好转，呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善，社会行为和执行功能通常最后好转，常需要接受3～4 m 的住院治疗，随后为康复期。上述各分期界限不明显，而且每个分期患者表现也不尽相同。抗NMDAR 脑炎头部MRI 可能在50%的患者中出现一过性异常，可累及海马、小脑、大脑皮质、额叶眶回、海马、基底节、脑干，累及脊髓者少见［1］。一部分患者可能出现脑萎缩，但影像学改变与临床症状无必然联系，且上述改变为可逆性［2］，脑电图在大部分患者均出现异常，表现为背景脑电弥漫性δ 波活动，部分可有脑电发作，多动期表现在脑电图上多无癫痫放电［2］。此病为肿瘤或其他不明原因引起并在中枢神经系统反应、扩散的免疫反应性疾病。脑脊液在大部分患者中异常，多表现为正常或轻度升高的蛋白，中度增多的细胞数［8］，大部分患者鞘内合成抗NMDAR 抗体［2，9］，因此脑脊液抗NMDA 受体抗体阳性可确诊。此病一旦确诊，应积极筛查肿瘤，有报道称伴有肿瘤的患者抗体滴度较无肿瘤者高，且与症状严重程度相关，症状改善后抗体滴度平行降低，而未改善者抗体滴度持续增高［8，10］。Titulaer等人认为≥45 岁的抗NMDAR 脑炎患者多见于男性，与年轻成人相比症状轻，发现肿瘤的几率较小，一旦发现恶性常见，整体预后较差，但是早期积极的免疫治疗可能会提高预后［5］。

我们报道的3 例NMDA 脑炎患者，均因精神症状及抽搐发作入院，2 例男性患者均首诊于精神病院，3 例患者病程中均伴有口面部不自主运动及频繁刻板的咀嚼动作，出现低通气并应用呼吸机辅助呼吸，2 例男性患者均咬坏气管插管，镇静药物效果欠佳;脑电图均提示背景脑电弥漫性δ 波活动，但患者多动时相应脑电图未见异常。本文第2 例男患，心率波动于50～110 次/min 之间，血压波动于110～190/51～110 mmHg，随激素、丙种球蛋白应用患者多动期症状于发病2 m 逐渐消失，生命体征平稳。仅第2 例男性患者头部MRI出现右侧额叶脑回边缘FLAIR 像见条形高信号影，DWI 呈高信号影(见图1)，症状好转后复查上述异常信号消失(见图2)。余2 例未见异常。

图1 右侧额叶脑回边缘于dark-fluid 像见条形高信号影，DWI呈高信号影

图2 症状好转后复查上述异常信号消失

腰穿压力波动在150-310 mmH2O，蛋白波动于0.22～0.44 g/L(正常0.15～0.45)，白细胞数波动于5～63×106/L(正常0～8)。脑脊液中TORCH 病毒抗体均未见异常。3 例患者脑脊液抗NMDA 受体抗体(NMDA-R-Ab)阳性，其中2 例血中此抗体阳性，脑脊液及血的CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABA2-R-Ab 均阴性。可与常见病毒性脑炎、其他原因引起的边缘叶脑炎相鉴别。但此3 例患者未再复查抗NMDAR 抗体。血肿瘤标志物包括糖类抗原242(CA242)细胞角蛋白19 片段、癌胚抗原、癌抗原125、神经元特异性烯醇化酶、甲胎蛋白、鳞状细胞癌抗原、总前列前特异抗原、游离前列腺特异性抗原、糖链抗原199、糖类抗原72-4 测定、细胞角蛋白19 片段、糖类抗原153(CA153)、糖类抗原125(CA125)测定，本文1 例女性患者神经元特异性烯醇化酶(NSE)测定23.2 ng/ml(正常0～16.3)，第1 例男患血肿瘤标志物未见异常，第2 例男性患者癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)、癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。3 例患者均行肺部CT、腹部超声未发现肿瘤，其中女患经过丙种球蛋白治疗2 d 后未见好转放弃死亡;另两例为年龄均大于45 岁男性患者，经过激素、丙种球蛋白治疗后有所好转，第1 例男患发病10 m 后生活尚可自理，多次复查肺腹CT 未见异常，而第2 例患者早期治疗后症状于发病4 m即缓解，但8 m 后发现中心型肺癌，这与Dalmau 等人报道的无肿瘤者意识障碍的时间比发现肿瘤者时间长，程度重［8］相一致。因此即使临床痊愈，仍应继续随访并至少每3 m～0.5 y进行1 次肿瘤筛查，特别是肺部及生殖系统肿瘤。

治疗上，抗NMDAR 脑炎应早期应用免疫治疗，及时发现并切除肿瘤。一线治疗包括血浆置换、静点免疫球蛋白和甲强龙，早期应用并及时发现、切除肿瘤者预后较好;但对于诊断及治疗起始较晚，一线药物效果不明显者Titulaer 等人认为包括环磷酰胺、利妥昔单抗的二线药物一般效果较好。无肿瘤的患者复发率较高，但积极早期治疗或复发后应用二线药物者复发率降低。但长期预后不详［4］。

综上，对于新发精神症状的患者，应想到抗NMDAR 脑炎可能，应提检抗边缘叶脑炎相关抗体，进一步筛查肿瘤，早期诊断及时治疗加强护理，对于一线药物效果欠佳者应及早应用二线药物。对于症状缓解较快的未发现肿瘤的男患应增加筛查肿瘤的频率，及早发现，及时治疗。

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