软骨修复相关细胞因子的作用及其研究进展

陈子浩，唐翔宇，杜田明，武继民

软骨修复相关细胞因子的作用及其研究进展

陈子浩，唐翔宇，杜田明，武继民

介绍了关节软骨损伤缺损疾病，对比分析了几种主要的关节软骨修复的手术治疗方法，对如何提高关节软骨修复能力进行了分析研究，提出了组织工程在软骨缺损修复方面的重要性。介绍了软骨修复相关的生长因子，如骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs），并对各生长因子在软骨损伤修复中起的作用及研究进展做一综述。

软骨；细胞因子；修复

0 引言

关节软骨是覆盖在关节面上的结缔组织，是关节的重要组成部分，具有减震、减缓冲击力及减少摩擦的作用。由于软骨缺少血管，因此软骨损伤并不能像普通细胞一样修复，再加上干细胞和生长因子的缺少，关节软骨一旦损伤经常是无法复原。现今关节软骨的主要治疗方法是手术治疗和组织工程技术。手术治疗最常见的包括关节镜清创术[1]、骨髓刺激治疗[2]和软骨及软骨细胞移植[3]，但都存在一定的缺陷。关节镜清创手术对早期关节炎疗效显著，但远期疗效较差；骨髓刺激治疗虽能缓解软骨损伤，但只能缓解，不能治愈；自体细胞移植最大的缺点是软骨来源有限，难以实现大面积的软骨缺损修复，且对供区软骨造成难以修复的破坏，而异体软骨细胞移植则会出现免疫排异等不良反应。

近年来，组织工程在软骨缺损修复方面越来越受到研究者的关注，已成为软骨损伤修复的热点研究方向。组织工程软骨包括种子细胞、生长因子和支架材料3大要素。生长因子作为其中的3大要素之一，可调节软骨细胞基质的合成、增殖、分化、代谢以及软骨形成[4]。本文对骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）在软骨损伤修复中起的作用及相关机制做一综述。

1 骨形态发生蛋白（BMP）

BMP是一族独特的糖蛋白，广泛存在于骨基质中。1965年，Urist首次发现BMP是骨形成的关键因子，1979年成功从兔骨中提取出BMP；BMP属于转化生长因子β超家族成员，具有诱导未分化的间充质细胞分化形成软骨和新生骨的能力[5]。目前，BMP家族包含20多种蛋白。BMP在骨组织中的作用主要是调节骨发育和骨代谢，按其结构与功能，可分为6种[6]：BMP-2/-4类；BMP-5、BMP-6、BMP-7共属骨生成蛋白-1（osteogenicprotein-1，OP-1）类；BMP-8属OP-2类；生长/分化因子-5（growth/differentiation factor-5，GDF-5）或软骨衍生形态发生蛋白-1（carti lage-derived morphogenetic protein-1，CDMP-1）类；GDF-6或CDMP-2类（包括BMP-13）；GDF-7类（包括BMP-12，属GDF-5类成员）。现已证实BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7和BMP-9具有强烈的成骨作用[7]，其中研究较多的有BMP-2和BMP-4。

1.1BMP-2

BMP-2是一组具有骨诱导活性且高度保守的功能蛋白，可分为天然BMP-2和重组人骨形态发生蛋白2（rhBMP-2）。天然BMP-2是一种碱性降解糖蛋白质，分子量为30×103Da；rhBMP-2是一种多聚糖蛋白，分子量为32×103Da。2种BMP-2蛋白的功能相似，但rhBMP-2在诱导成骨时间、成骨的量、血管和骨髓样组织形成等方面明显优于天然BMP-2。BMP-2参与BMP-2/Smads/Msx2/Osterix信号通路和BMP-2/Smads/Runx2/Osterix信号通路，通过激活Smads信号，转导和调节成骨基因转录而发挥其成骨作用；能诱导间充质细胞向软骨细胞分化，使新生软骨内的蛋白多糖和胶原纤维的含量更加趋近正常软骨细胞合成的Ⅱ型胶原和蛋白多糖含量，长期维持体外培养的软骨细胞表型。Tomohiro等[8]在兔膝关节软骨造直径5 mm的全层缺损，使用33%胶原水凝胶填充，期间不间断供给BMP-2 1周，8周后，组织学分析显示新生软骨厚度接近正常软骨，逆转录PCR（RT-PCR）显示BMP-2促进了软骨细胞分化。

1.2 BMP-4

BMP-4是一组分泌性、疏水性、酸性糖蛋白，相对分子量30 000 Da左右。已证实BMP-4有2种：一种在成熟胎盘组织中表达，前体蛋白由402个氨基酸构成；另一种在骨肉瘤中表达，前体蛋白由408个氨基酸构成。BMP-4信号转导途径是：BMP-4与丝氨酸/苏氨酸激酶受体（BMPR-Ⅱ）结合，再与BMPR-Ⅰ（BMPR-ⅠA和BMPR-ⅠB）受体结合形成异四聚体[9]；BMPR-Ⅰ再与磷酸化胞质信号蛋白Smad1或Smad5形成第二信使MAD；信息经细胞内第二信使MAD的磷酸化，结合Smad4蛋白形成复合物转入细胞核内激活DNA的结合活性，表达基因使BMP产生效应[9-10]。

BMP-4是一个关键的成骨细胞因子，其能诱导间充质干细胞分化成软骨细胞，并促进软骨细胞的成熟。Jiang等[11]使用10 ng/mL的BMP-4和BMP-7培养兔间充质干细胞和关节软骨细胞，体外RTPCR检测colⅡ、蛋白聚糖、Sox9以及成纤维生长因子受体基因。同时，体外于兔关节软骨造缺损，检测BMP-4支架组修复情况；结果显示，接种有BMP-4组的间充质干细胞分化成的关节软骨更透明。基因水平检测发现，相对于BMP-7，BMP-4能诱导更高水平的蛋白多糖和FGF受体基因表达，体内软骨缺损修复也发现BMP-4修复表面相对于其他组更完整，说明BMP-4是很好的软骨修复诱导剂。

2 转化生长因子-β（TGF-β）

TGF-β是由Robert在1983年对大鼠成纤维细胞的研究中发现的一种能因其细胞产生表型转化的多肽。它是一些只用一个单一的二硫键连接在一起具有相关关联结构的同源或异源有效的生长因子[12]。TGF-β广泛存在于正常和新生组织中，在骨组织和血小板中含量最为丰富。现已发现一些明确的亚型，其中TGF-βⅠ、TGF-βⅡ、TGF-βⅢ存在于哺乳动物中。研究表明，不同发育阶段，TGF-β表达情况不同，胚胎发育阶段，3种亚型都表达，而正常成人组织主要表达TGF-βⅠ，基本不表达另外2种亚型[13]。

TGF-β信号传导主要通过Smad蛋白家族来实现。Smad是胞内信号传递通路中的胞浆递质，能调节细胞生长、分化，其在细胞核内作为转录因子激活TGF-β基因的表达。TGF-β现共有3个不用的受体，分别为TGF-β受体、TGF-βⅠ受体、TGF-βⅡ受体。TGF-β信号通路通过这几个受体完成：TGF-β与TGF-βⅡ受体结合形成复合物，复合物与TGF-βⅠ受体结合激活相应的激酶；激活的TGF-βⅠ受体与Smad（TR-Smad）形成异源二聚体，在Smad4的调节下将细胞外信号转入细胞核来编码特异的基因。该信号通路被Smad6和Smad7所抑制。

2.1 TGF-βⅠ

TGF-βⅠ是目前软骨损伤修复的首选生长因子。研究表明[14]，TGF-βⅠ可通过2种途径促进软骨修复：（1）诱导干细胞分化为软骨；（2）促进软骨特异性基质（如Ⅱ型胶原、蛋白多糖等）的合成。此外，TGF-βⅠ还可促进软骨细胞的合成，并降低白细胞介质-1（interleukin-1，IL-1）等多种因子的代谢活性[15]。而IL-1是与软骨损伤相关的细胞因子，因此抑制IL-1的活性就能抑制软骨损伤。

TGF-βⅠ与其他生长因子的联合应用是现今研究重点。研究较多的是TGF-βⅠ与FGF-2的联合使用。研究表明，TGF-βⅠ与FGF-2联合能促进软骨的形成，同时也能缩短未成熟软骨的成型时间[16]。Khan IM等[17]体外培养未成熟的牛软骨组织，用TGF-βⅠ与FGF-2作为生长因子，并以之为变量，结果表明生长因子的有无和剂量能影响软骨组织的组织刚度、胶原交联度、胶原纤维蛋白结构和细胞外基质分化程度。

2.2 TGF-βⅡ

TGF-βⅡ又被称为软骨因子B，在软骨发育中起促进细胞外基质如胶原、透明质酸酶和蛋白聚糖的合成。研究表明，TGF-βⅡ能促进脂肪干细胞分化为软骨细胞[18]，而TGF-βⅡ与BMP-7联合应用能促进间充质干细胞分化为软骨细胞。Kim H J等[19]将间充质干细胞分为6组：无生长因子组、5 ng/mL TGF-βⅡ组、5 ng/mL TGF-βⅡ+100 ng/mL BMP-2+100 ng/mLBMP-6+100 ng/mL BMP-7组、5 ng/mL TGF-βⅡ+ 100 ng/mL BMP-2组、5 ng/mL TGF-βⅡ+100 ng/mL BMP-6组、5 ng/mL TGF-β2+100 ng/mL BMP-7组，结果显示TGF-βⅡ和BMP-7组中间充质干细胞分化最好。

近几年，TGF-βⅡ除了骨软骨、关节炎[18，20]方面的研究外，其在散播肿瘤细胞[21]、胶质瘤[22]、眼睛相关疾病[23]中也有一定的进展，并有望成为散播肿瘤细胞的新靶点。

2.3 TGF-βⅢ

TGF-βⅢ主要以间充质起源的细胞为主，其活性结构是一个由4对链内二硫键和一堆链间二硫键连接两分子单体形成的二聚体结构。其在骨软骨发育修复中起吸引成骨细胞并刺激其增生、诱导骨胶原（Ⅱ型胶原）和糖蛋白合成、增加骨骼机械强度的作用[24]。Sang Y等[25]检测了在TGF-βⅢ诱导下间充质干细胞向软骨分化过程中基因的变化发现，KIAA0101、NEDD4和TINF2在软骨分化中起重要作用，这些基因位于细胞周期和胞内信号通路上。

在TGF-βⅢ诱导软骨形成中，低琼脂糖浓度会得到更好的效果[26]，同时，高剂量TGF-βⅢ能加快软骨形成[27]。随着组织工程发展，对TGF-βⅢ体外软骨修复研究越来越多。除了像体外构建支架负载TGF-βⅢ[28]外，郑东等[29]将编码TGF-βⅢ的基因转染到种子细胞MSCs中，通过细胞生长分化过程中表达TGF-βⅢ诱导细胞分化，动物实验证实能实现大面积的软骨缺损修复。

3 胰岛素样生长因子（IGFs）

1953年，Salmon研究发现IGF家族由IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ组成，两者具有相似的结构和体外活性。体内IGF参与许多组织中细胞增殖、分化、凋亡过程，其在正常和患病组织中也有应用。IGF通过IGF体系来发挥作用。IGF体系由2种IGF（IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ）、2种IGF受体（IGF-IR、IGF-IIR）、胰岛素受体（IR）、IGF结合蛋白家族（IGF-BP）和IGF-BP降解酶组成[30]。ZHANGLi-hai等[31]研制出1个包含23个参数的人工软骨模型用来模拟IGF体系，通过检测IGF信号变化发现IGF半衰期的调节和胞外基质IGF-BP蛋白酶浓度是调节软骨中IGF-IR复合物结构的关键因素，同时，IGF-Ⅱ产物的细胞调节水平、IGF-IIR浓度和IGFIIR的酶解速率都能有效地调节IGF的信号水平。

软骨修复方面，IGF-Ⅰ相对于IGF-Ⅱ有更好的促进作用。体外研究发现，IGF-Ⅰ除了能刺激软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白多糖外，还能促进软骨细胞增殖和形成集落[32]，而IGF-Ⅱ与生长发育、胚胎器官包括骨骼的形成分化相关。体内实验也发现，负载有IGF-Ⅰ的人工支架材料能有效地修复软骨组织。半月板是膝、腕和颔枢纽关节中的一种新月形软骨，作用是减少骨块间摩擦，然而其在运动过程中很容易损伤，如何修复半月板成为现今一个难题。Puetzer J Z等[33]将牛半月板纤维软骨细胞接种到硫酸钙交联的海藻酸内，将其注入到计算机模拟的模型中，制得的模型再在含IGF-Ⅰ和不含IGF-Ⅰ的环境中培养4周，期间监测其组织学、免疫组化、生化以及机械性能，结果表明IGF-1能显著地增强机械性能和生化特性，并且模型的表面区域跟体内半月板表面区域特性相似。生长板也是一种软骨，位于长骨各端干骺端中的透明软骨盘，其与人的骨生长息息相关。Sundararaj S K等[34]成功构建了一个负载IGF-Ⅰ的PLGA支架，将其植入新西兰白兔胫骨近端生长板缺损中，结果显示空支架组和无支架组无软骨形成，而负载IGF-Ⅰ支架组有软骨形成，缺点是软骨结构比较混乱，这提示我们单生长因子支架不足以很好地修复软骨缺损；同时，Pazin D E等[35]对半月板胞外基质中的蛋白分析显示TGF-β和IGF-Ⅰ通路成员（IGF-Ⅰ，IGFBPⅡ，IGFBPⅢ，IGFBPⅤ）都有富集，并且相对于其他软骨IGF-Ⅰ在半月板中更多。因此，最近的研究都将IGF-Ⅰ与其他生长因子连用，例如TGF-β1[36]、BMP-2[37]、Wnt信号通路分泌蛋白（WISP）[38]等，其中以TGF-β1居多。此外，高剂量的IGF更有利于软骨缺陷的修复[39]。

4 成纤维细胞生长因子（FGFs）

FGF是由Gospodarowicz等[40]首先从牛脑中提取出的一种蛋白多肽，分子量为1.6～1.8×104Da。FGF有2种基本结构：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和酸性成纤维细胞生长因子（aFGF），2种结构的生物学效应大致相同。研究表明，对于软骨细胞，bFGF既是丝裂原又是形态因子。bFGF能直接刺激体外成软骨细胞的增殖和分化，增加成软骨细胞数量或诱导转化为软骨细胞。培养的软骨细胞在bFGF的作用下才能保持其分化形态，生成Ⅱ型胶原和硫酸软骨素蛋白聚糖[41]。

FGF家族有22个成员，包括18种成纤维细胞生长因子和4种FGF配体[42]。其中，与软骨修复有关的是FGF-2、FGF-8、FGF-18、FGFR-1和FGFR-3等。FGF-2在关节软骨细胞组织中，通过上调基质降解酶水平、抑制ECM累积以及蛋白多糖合成、聚集炎症细胞等途径来选择性的激活FGFR-1进行分解代谢作用[43]。此外，FGF-2能加强骨髓间充质干细胞分化为软骨的动力学性能，导致早期分化[44]。还有研究表明，除了细胞因子的相互作用外，FGF-2释放动力学与软骨形成也有关[45]。FGF-8在鼠和兔软骨细胞中已被证实起调停分解代谢作用，但对于人软骨细胞和组织尚未有明确的作用。FGF-18能激活FGFR3通路，从而影响人关节软骨细胞的合成，诱导ECM形成、软骨细胞分化和抑制细胞增殖。FGFR-1通路能促进软骨分解，FGFR-3通路能促进软骨的合成代谢[46]。研究表明，FGF与其他信号协同促进软骨细胞的分化行为，如TGF-β、BMP、FGF和Wnt等，其中TGF-β和BMP尤其重要[47]。

5 表皮生长因子（EGF）

EGF是一个由53个氨基酸残基组成的单多肽链，其内含有3个分子内二硫键，这些二硫键是EGF生物活性的基础。EGF能使多种组织来源的上皮细胞进行有丝分裂，同时能刺激间充质细胞增殖分化。研究显示，EGF受体在成骨、破骨和内皮细胞中都有表达。王振海等[48]使用EGF和IGF体外培养兔关节软骨细胞，结果显示EGF对细胞存活和增殖都有促进作用，并且EGF和IGF协同作用细胞效果最佳。然而，有趣的是，Nonaka K等[49]发现，EGF与BMP-4在软骨分化过程中起拮抗作用，BMP-4起促进作用，而EGF起抑制作用，2个细胞因子的作用通过Smad1作用于软骨。后续研究表明，EGF这种去分化作用是通过ERK、p38激酶信号途径刺激COX-2和PGE-2表达，抑制Ⅱ型胶原和蛋白多糖合成实现[50]。

除了上述提到的生长因子外，还有血小板衍生生长因子（PDGF）、BMP-7、BMP-12、软骨生长因子（CDGF）、甲状旁腺素相关肽（PTHrp）、血管内皮生长因子（VEGF）等。

6 展望

关节软骨修复是一个极其复杂的行为，由于软骨内不含血管、神经纤维和淋巴管，因此其修复能力很有限。随着组织工程的发展，国内外学者正致力于从不同水平深入分析不同生长因子对软骨的影响。然而，随着研究的进行，生长因子的弊端也显现出来：（1）单个生长因子几乎不可能使软骨很好地修复，而多种生长因子作用的机理还有待深入研究；（2）植入体内后，生长因子可能同时干扰其他细胞、组织的分化代谢；（3）生长因子来源有限、价格昂贵、半衰期短，并且现今还没有一个很好的控释系统发展出来。展望未来，随着组织工程、基因工程、材料技术等的发展，细胞因子研究将越来越深入，其缺点也将被弥补，这给软骨修复体系或产品发展以及细胞因子的临床应用带来新希望。

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（收稿：2014-01-13 修回：2014-05-24）

Review of growth factors associated with cartilage repair

CHEN Zi-hao,TANG Xiang-yu,DU Tian-ming,WU Ji-min
(Institute of Medical Equipment,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300161,China)

Articular cartilage damage and defects are common orthopedic diseases,owing to the limited self-repair capacity of articular cartilage.How to improve the ability to repair articular cartilage becomes a focus for researchers.In recent years,with in-depth study of growth factor,tissue engineering cartilage has made some progresses.Till now,researchers have found many growth factors associated with cartilage repair,such as BMP,IGFs,TGF-β,EGF and FGFs. Some growth factors and their functions in cartilage repairing are reviewed.[Chinese Medical Equipment Journal，2014，35（10）：103-107]

cartilage;growth factor;repair

R318；Q513

A

1003-8868（2014）10-0103-05

10.7687/J.ISSN1003-8868.2014.10.103

天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目（13JCZDJC33400）

陈子浩（1990—），男，研究方向为生物医用材料，E-mail：zjdyzxczh1111@126.com。

300161天津，军事医学科学院卫生装备研究所（陈子浩，唐翔宇，杜田明，武继民）

武继民，E-mail：whujimin07@126.com