4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶的制备工艺研究

孙新堂，魏 培，桑林涛，马寿欣

（1.山东畜牧兽医职业学院食品与药品科技系，山东潍坊261061；2.潍坊市人民医院药剂科，山东潍坊261061）

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶的制备工艺研究

孙新堂1，魏 培1，桑林涛2，马寿欣1

（1.山东畜牧兽医职业学院食品与药品科技系，山东潍坊261061；2.潍坊市人民医院药剂科，山东潍坊261061）

目的对4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制备工艺进行优化。方法选择甲苯作为反应溶剂，氧氯化磷稍过量，反应毕直接用氢氧化钠中和，分层萃取，蒸出溶剂即得产品。结果通过对4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制备工艺的优化，减少了氧氯化磷的用量，缩短反应时间至2 h，降低反应pH值至接近中性。结论本工艺有效地减少了对环境的污染，降低了生产成本，有利于提高经济效益。

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶；氧氯化磷用量；反应时间；pH值

泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后新一代质子泵抑制剂（PPI），是消化性溃疡病的一线治疗药［1，2］。上市后，因其抑酸作用强而持久、溃疡愈合率高、不良反应少和药物相互作用少的显著优势，立刻成为治疗与酸有关的消化系统功能紊乱性疾病的特效药物［3］。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，对质子泵具有更高的选择性。2003年在美国销售额达14.9亿美元，是一个非常有前景的质子泵抑制剂［4］。4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶是制备泮托拉唑钠的重要中间体［5］。但因泮托拉唑钠新近上市，4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制备工艺不完善，国内针对制备工艺的研究也鲜有报道。

4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶目前的制备工艺中氧氯化磷既做溶剂又做氯取代剂，使用量相对较大，反应物3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮为固体物，直接滴加氧氯化磷，会导致局部过热，容易产生副产物，并且不容易控温。反应完毕，过量的氧氯化磷还要回收，此试剂为强腐蚀性物质，对设备容易造成腐蚀，污染环境。反复操作，更加大了腐蚀污染的机会，因此氧氯化磷最好不过量，在反应釜中直接中和为好，同时现文献中反应时间为18 h，调节pH值为12，反应时间长，调节pH值的碱性过强［6～8］。

本研究通过对4－氯－3－甲氧基－2－甲基吡啶制备工艺的研究，对上述工艺中的缺陷进行改进，获得一种可以在工业生产中推广的优化生产工艺。

1 仪器与材料

1.1 仪器 200 L反应釜（江苏班德瑞不锈钢有限公司），100 L高位槽（太仓市三耐化工设备有限公司）。

1.2 材料 3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮（济南浩化实业有限公司，批号：20131022）；甲苯（青岛锦鹏化工有限公司，批号：20130715）；POCl3（泰安迪诺化工有限公司，批号：20130623）；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 反应过程 如图1。

图1 4－氯－3－甲氧基吡啶的制备路线图

2.2 投料 3－甲氧基－2－甲基－1H－吡啶－4－酮：50 kg；甲苯：50 kg；POCl3：97 kg。

2.3 操作 甲苯将固体覆盖后，搅拌，冷水浴滴加POCl3，开始慢滴加，一半后可快速加入，加完后，逐渐升温，水温70℃左右时，内温升至94℃，一直加热至90℃，反应2 h，然后滴加入水100 kg（前半慢，后快），滴加307 kg 30%NaOH，中和，调pH值至6，静置分层，上层为产品甲苯液，水层再用甲苯萃取一次。合并，水洗甲苯层，无水硫酸镁干燥，离心，蒸出甲苯，即得产品。

3 讨论

3.1 本研究选择甲苯作为反应溶剂，氧氯化磷稍过量，反应毕直接用氢氧化钠中和，分层萃取，蒸出溶剂即得产品。大大简化了操作，减少了强腐蚀性试剂氧氯化磷的使用，节约了成本，保护了环境。

3.2 反应时间由文献描述的18 h缩减为2 h，调节pH由12变为中性，大大减少了磷酸盐的产生，操作简单方便，进一步降低了生产成本，有利于提高经济效益，便于工业化推广。

［1］胡晓红，江启镇.质子泵抑制剂类新药喷妥拉唑的药理与临床应用［J］.中国现代应用药学.1999，16（1）：7－9.

［2］刘毅，王丽.泮托拉唑使用合理性分析［J］.中国冶金工业医学杂志，2013，30（6）：3.

［3］宋成刚，李洪程，王耀朋，等.泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊的处方工艺研究［J］.药学研究，2014，33（5）：276－278.

［4］Fitton A，Wiseman L.Pantoprazole：A review of its pharmacological properties and therapeautic use in acid－related disorders［J］.Drugs，1996，51（3）：460－482.

［5］戴桂元，胡涛，王香善，等.2－巯基－5－二氟甲氧基－1H苯并咪唑的制备［J］.中国医药工业杂志，2001，32（8）：371－372.

［6］Lang HJ，Weodmann K，Rippel R，etal.Substituted thienoimidazole derivatives，process for their preparation，pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors：EP，0304732 A2［P］.1989－03－01.

［7］刘德龙，刘蕴，王苏慧，等.2－氯甲基－3，4－二甲氧基吡啶盐酸盐的制备［J］.徐州师范大学学报，2003，21（1）：42－45.

［8］李荣东，徐燕.2－氯甲基－3，4－二甲氧基吡啶盐酸盐的制备［J］.中国医药工业杂志，2000，31（10）：475－476.

Study on preparation technology of 4－Chloro－3－M ethoxy－2－M ethylpyridine N－Oxide

SUN Xin-tang1，WEIPei1，SANG Lin-tao2，MA Shou-xin1
（1.The Food and Drug Department of Science and Technology，Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College，Weifang 261061，China；2.The Pharmacy Department，Weifang City People′s Hospital，Weifang 261061，China）

ObjectiveTo optimize the preparation technology of 4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine NOxide′s.MethodsWe chose toluene as solvent，oxygen phosphorus chloride was a bit too much，ended the reaction with sodium hydroxide directly，then extracted hierarchically，evaporated the solvent for the production.ResultsThrough the optimization of4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine N－Oxide′s preparation technology，we reduced the amount of phosphorus oxychloride，shortened the reaction time to 2 h，cuted down the reaction pH close to neutral.ConclusionThe preparation technology reduced the pollution to the environment and the production cost effectively，and improves the economic benefits.

4－Chloro－3－Methoxy－2－Methylpyridine N－Oxide；Amount of phosphorus oxychloride；Reaction time；pH

TQ460.31

A

2095－5375（2014）09－0552－002

孙新堂，男，讲师，研究方向：药物化学，E－mail：sdmysxt＠163.com