外周T细胞淋巴瘤治疗药——Beleodaq

商艳丽，冯巧巧

（1.山东省阳信县人民医院，山东阳信251800；2.山东省食品药品监督管理局审评认证中心，山东济南250013）

·药物信息·

外周T细胞淋巴瘤治疗药
——Beleodaq

商艳丽1，冯巧巧2

（1.山东省阳信县人民医院，山东阳信251800；2.山东省食品药品监督管理局审评认证中心，山东济南250013）

2014年7月3 日，美国FDA批准Beleodaq（belinostat）用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的治疗，这次的批准是在FDA加速批准程序下完成。外周T细胞淋巴瘤是一种罕见并发展迅速的非霍奇金淋巴瘤，Beleodaq通过阻止有助于T细胞（一种免疫细胞）发生癌变的酶起作用。这款药物适用于治疗后（复发性）疾病或对以前治疗无效（难治性）的患者。

商品名：Beleodaq

通用名：Belinostat

化学名：（2E）－N－hydroxy－3－［3－（phenylsulfamoyl）phenyl］prop－2－enamide

分子式：C15H14N2O4S

结构式：

1 作用机制

Belinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。HDACs催化组蛋白和一些非－组蛋白的赖氨酸残基去除乙酰基。在体外，belinostat使乙酰化组蛋白和其他蛋白积蓄，诱导细胞周期停滞和（或）一些转化细胞凋亡。与正常细胞比较，belinostat显示优先向肿瘤细胞产生细胞毒性。Belinostat在纳摩尔浓度（＜250 nM）下抑制组蛋白去乙酰化酶的酶活性。

2 药效动力学

临床心电图（ECG）和belinostat血浆浓度数据分析显示，Belinostat对心脏复极化作用无有意义的影响。没有一个试验显示Belinostat对心率、PR持续时间或QRS持续时间有任何临床上的相关变化，作为自主状态、房室传导或去极化的措施；没有扭转性室速病例。

3 药代动力学

Belinostat剂量范围为150～1 200 mg·m－2的Ⅰ／Ⅱ期临床研究合并数据分析了belinostat的药代动力学特征。总体平均血浆清除率和消除半衰期分别为1 240 mL·min－1和1.1 h。总体清除率接近平均肝脏血流量（1 500 mL· min－1），这表明了高肝脏提取率（清除率具有血流依赖性）。

分布：belinostat的血浆平均分布容积接近身体总水量，表明belinostat有受限的机体组织分布。体外血浆研究表明，在一项平衡透析分析中，92.9%～95.8%的belinostat与蛋白结合，在500～25 000 ng·mL－1范围内不依赖于血浆浓度。

代谢：Belinostat主要被肝脏UGT1A1代谢。强有力的UGT1A1抑制剂可增加belinostat暴露量。Belinostat同样经历肝脏代谢，被CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶代谢形成belinostat酰胺化物和belinostat酸化物。

排泄：Belinostat主要通过新陈代谢被消除，低于剂量2%的未变化药物在尿中被回收。给药后24 h内，所有的主要代谢产物（甲基belinostat、belinostat酰胺化物、belinostat酸化物、belinostat葡萄糖醛酸苷和3－ASBA）经尿排泄。代谢物3－ASBA和belinostat葡萄糖醛酸苷代表了经尿排泄belinostat剂量的最高部分（分别为4.61%和30.5%）。

4 临床研究

在62个中心进行的一项标签公开、单组、非－随机化国际试验中，129例有复发或难治周边T细胞淋巴瘤（PTCL）的患者在21 d疗程中的第1～5天每天1次静脉输注、历时30 min给予Beleodaq 1 000 mg·m－2。有120例通过中央审查评价疗效而在组织学上被确证的PTCL患者。患者每三周重复周期治疗直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

主要疗效终点是应答率（完全有效和部分有效），通过一个独立审评委员会（IRC）利用国际标准研讨会（IWC）（Cheson 2007）进行评价。关键性次要疗效终点为应答持续时间。在前12个月每6周、然后每12周对应答进行评价，直至从研究治疗开始2年。应答持续时间的测量是从记录应答的第一天到疾病恶化或死亡。疾病应答和恶化由IRC利用IWC进行评价。

表1总结了研究人群的基线人口统计学和疾病特征，其疗效是可评价的。

表1 PTCL患者基线特征

在所有用Beleodaq治疗的可评价患者（n＝120）中，每个中心利用IWC评价的总体应答率为25.8%（n＝31）（见表2），两个纳入的最大亚型的应答率分别为PTCL与NOS 23.4%，AITL 45.5%。

表2 复发或难治愈PTCL患者利用IWC的每个中心评价的应答分析

基于应答第一天到疾病恶化或死亡的中位应答时间为8.4个月（95%CI：4.5～29.4）。对于应答者，应答的中位时间为5.6周（范围4.3～50.4周）。利用Beleodaq治疗后，9例患者（7.5%）能够进行干细胞移植。

5 规格与剂量

注射剂：500 mg，冻干粉为重建的一次性使用小瓶。

剂量：Beleodaq的推荐剂量是在21 d疗程的第1～5天每天1次1 000 mg·m－2通过静脉历时30 min输注给药。

6 适应证

Beleodaq适用于有复发或难治周边T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的治疗。

7 不良反应

Beleodaq最常见不良反应是恶心、疲劳、发热、贫血和呕吐。

R979.1

A

2095－5375（2014）09－0557－002

商艳丽，女，研究方向：医院药学，E－mail：shangshang112233＠126.com