炎性肠病的药物治疗进展

余雄杰，向明

(1.武汉亚洲心脏病医院药学部，武汉 430022；2.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030)

炎性肠病的药物治疗进展

余雄杰1，向明2

(1.武汉亚洲心脏病医院药学部，武汉 430022；2.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030)

随着对炎性肠病(IBD)发病病因及机制研究的进展,治疗IBD的药物新品种不断上市,IBD的治疗选择也越来越多。对于IBD肠道免疫学的研究,可为炎性肠病治疗提供更多的基因治疗靶点,治疗IBD的生物制剂如英夫利西单抗(IFX)、阿达木单抗(adalimumab)及抗细胞因子如抗白细胞介素(IL)-12/23、间充质干细胞、IL-10、IL-22等也将会有更加广阔的发展前景;同时,也应重视营养治疗在IBD治疗中的作用,采用肠内营养、肠外营养及微生态制剂相结合的治疗方法,以积累更多的治疗经验。

炎性肠病；药物治疗

炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因未明的累及胃肠道的慢性非特异性炎症。一般指溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)。目前IBD的病因和发病机制仍不清楚,可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关［1］。众多研究表明CD与Th1细胞介导的免疫反应关联较大,而UC与Th2有关。参与致病的相关因子包括肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor alpha, TNF-α),γ干扰素(interferon gamma,IFN-γ),白细胞介素(interleukin)-12(IL-12)和IL-18,抗炎因子包括IL-10和转化生长因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)等。通过抑制炎症因子以及上调免疫调节因子表达来恢复细胞因子的平衡可以治疗IBD。近年国内外学者对IBD的研究,尤其是发病机制方面取得很大进展,可概括为:肠腔抗原激活免疫细胞,导致自由基过度产生,血小板激活,TGF和IL过多释放,最终引起炎症反应。可以认为IBD是一种免疫相关性疾病。现就近年来IBD的药物治疗进展综述如下。

1 IBD的传统治疗药物

主要包括水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制药三大类。水杨酸制剂是轻中度UC和轻度结肠CD的首选治疗药物。糖皮质激素缓解IBD急性症状的作用明显,主要用于中重度UC、中重度结肠CD和所有小肠CD的诱导缓解治疗,但维持治疗无效。免疫抑制药在IBD治疗中的临床应用价值近年得到肯定,主要适用于美沙拉嗪和糖皮质激素治疗疗效果不佳或对糖皮质激素依赖的慢性活动性病例［2］。

1.1 水杨酸类药物 半个世纪以来,5-氨基水杨酸类(5-amino salicylic acid,5-ASA)一直是治疗IBD的有效药物。5-ASA类的原型柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP)是最早用于IBD治疗的水杨酸制剂。SASP口服后经结肠细菌分解游离出有效成分5-ASA,因此, SASP是5-ASA的前体药物。因SASP的不良反应较大,其应用受到一定限制。之后陆续开发了多种新的5-ASA前体药物及5-ASA的缓释制剂。SASP的循证医学治疗效果,是基于两个大的多中心、随机、对照的临床试验,给予柳氮磺胺吡啶治疗的患者中,有40%获得缓解,而安慰药组的缓解率为30%［3］。之后HANAUER等［4］的荟萃分析认为5-ASA类药物对炎性肠病有改善,但其改善程度并无显著临床意义。

此后,在5-ASA的基础上开发的药物有奥沙唑嗪及巴沙拉嗪,进行剂型改进的有5-ASA被膜制剂及5-ASA局部用的泡沫剂及灌肠剂,以上经过结构改造或剂型改造的药物在治疗IBD时疗效得到一定程度的提高［5-9］。目前,5-ASA制剂是治疗UC、轻度和中度的CD的首选药物,并用于IBD缓解后的维持治疗。

近年来合成的L-赖氨酸5-ASA、牛磺酸5-ASA,能显著改善实验性结肠炎,另外牛磺酸似乎还能在5-ASA基础上叠加抗炎作用,可能通过增强5-ASA抑制IL-1β介导的核因子(nuclear factor,NF)-κB活化的机制。合成的特定性前体药物还有:葡聚糖5-ASA酯,5-ASA甘氨酸盐,5-ASA谷氨酸盐等。其中5-ASA谷氨酸盐(5-ASA-Glu)可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-ASA,5-ASA-Glu组比SASP组更有效地降低前列腺素E 2(prostaglandin E2,PGE2)(31%)和血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)(25%)。以上前体药物可能是比较有前途的治疗IBD的药物［10］。

1.2 糖皮质激素类药物 糖皮质激素(glucocorticosteroid,GCS)是单一最为有效的抑制急性活动性炎症的药物,有效率可达90%,它能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状以及抗休克,对代谢、造血、神经系统和组织愈合都有作用。其作用机制主要通过阻断花生四烯酸多个代谢途径,可阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸,使白三烯(leu-kotriene,LT)及氧自由基等炎症递质生成减少,降低中性粒细胞趋化活性,减轻IBD的炎症反应,改善毒性反应［11］。常用药物有泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、促肾上腺皮质激素等。其中,布地奈德是一种16α-羟泼尼松龙,相对分子质量大,其肠用制剂在肠道局部浓度高,是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和降低抗体合成,从而使组胺等过敏活性递质的释放减少和活性降低,并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程,抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应,具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。它的特点是水溶性,无内源性皮质醇抑制等缺点。轻、中度CD、UC局限在乙状结肠者可用该药灌肠。急性、亚急性和长期毒性研究发现,布地奈德的全身作用,如体质量下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩,比其他糖皮质激素作用弱或相当［12］。但是,新型糖皮质激素虽解决了全身不良反应的问题,但只适用于脾区以下的远端结肠和直肠病变,对近侧结肠和小肠病变仍需要全身用药。

1.3 免疫抑制药 在过去的20年,IBD的治疗有着很大的发展。随着人们对IBD病理生理学更多的了解使得免疫抑制药的使用逐渐广泛。硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)是其中的代表药物。AZA于1957年首次合成,它是巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的衍生物,其在体内缓慢分解为巯嘌呤而起作用,因此其免疫抑制作用机制与巯嘌呤相同,即具有嘌呤拮抗作用,其通过抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,进而抑制DNA合成,从而抑制淋巴细胞的增殖,即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞,产生免疫抑制。该类药物无论对活动期或缓解期IBD均有效。黏膜愈合预示着更好的预后,包括减少炎性肠病复发、降低手术率等。ETCHEVERS等［13］提出为了改善IBD的预后、减少手术率,应早期予以免疫抑制药治疗。对于多数手术后复发的患者,许多专家认为AZA在避免手术后复发或延长缓解期方面有效。但是DOMENECH等［14］通过一项前瞻性的、长期追踪性的研究发现, AZA可以减少CD患者手术后内镜下病变的早期发展。他们也指出AZA仅仅只能推迟疾病复发的自然进程,而不能完全阻止。

此外,用于IBD治疗的免疫抑制药还有环孢素、麦考酚酸酯及他克莫司等,文献报道,以上3种药物对IBD有一定的疗效［15］,但缺乏大样本试验数据。

2 生物制剂

生物制剂以IBD免疫和炎症反应过程的不同环节为靶点,主要制剂有:T淋巴细胞激活抑制药、抗炎症因子、前炎症因子抑制药、生长因子等。其中TNF-t,a单克隆抗体是近年来应用于IBD治疗的新型药物。在控制疾病症状、促进黏膜愈合方面都显示了良好的效果,目前应用较多的主要是英夫利西单抗(infliximab,IFX)和阿达木单抗(adalimumab)。

2.1 英夫利西单抗 英夫利西单抗是一种抗TNF-α人鼠嵌合体IgGl单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其中75%为人源性,25%为鼠源性,是较早应用于临床的生物制剂,至今在世界各地已应用10余年。其针对CD的免疫发病机制,可阻断免疫反应级联链中的多个环节,能与可溶性TNF和膜TNF结合,通过激活补体和抗体介导的细胞毒反应诱导炎症细胞溶解,通过增加BAX向BeP2转化的比率促进活化T细胞凋亡,从而诱导缓解、减少激素剂量并促进瘘管愈合。其对CD瘘管形成的并发症治疗有效,还可用于对激素抵抗的顽固性重度UC的拯救治疗［16］。HANAUER等［17］报道2周内58.5%患者对单剂静脉应用英夫利西单抗(5 mg·kg-1)有效,然后将这些患者随机分为3组,第1组于第2、第6周重复应用安慰药,随后每8周应用一次安慰药；第2组同样方法应用英夫利西单抗5 mg·kg-1；第3组于第第2、第6周应用英夫利西单抗5 mg·kg-1,以后每8周应用英夫利西单抗10 mg·kg-1,结果30周缓解率分别为21%, 39%(P=0.003)和45%(P=0.000 2),到第54周维持缓解时间分别平均为19周、38周(P=0.002)和54周(P=0.000 2)。此外,英夫利西单抗的不良反应较少,常见的不良反应有输液反应、皮疹、头痛及上呼吸道感染等。

2.2 阿达木单抗 阿达木单抗是完全人源化的抗TNF-α单克隆IgG1抗体,该药已被美国食品药品管理局批准用于治疗CD,可用于英夫利西单抗抵抗或不耐受的患者［16］。对299例未接受过抗-TNF治疗的CD患者给予阿达木单抗或安慰药对照试验,结果证明阿达木单抗疗效优于安慰药。299例患者随机分组,分别于第0周、第2周注射,于第4周评价缓解率。各组缓解率结果分别是:阿达木单抗40/20 mg组是18%；80/40 mg组是24%；160/80 mg组是36%；而安慰药组是12%。与其他药不同的是,剂量增加并不能达到典型的J-型曲线。但是,如果增加剂量有可能得到更好的疗效。已有初步数据显示阿达木单抗适用于维持治疗。与英夫利西单抗比较,阿达木单抗更具优势,因为它可以皮下注射,患者可以自己操作,使用更方便［18］。

2.3 新研发的生物制剂 包括抗黏附分子制剂(如抗α4整合素IgG4抗体那他珠单抗)、抗细胞因子(如抗IL-12/23)、间充质干细胞、IL-10、IL-22等,有的已进入临床试验阶段。

临床上使用重组IL-10皮下注射治疗轻、中度CD患者有一定的疗效,但是激素敏感型患者效果较差,对激素耐受患者无效,这可能与rIL-10半衰期短(1.5～2.5 h)有关,或局部rIL-10的量太少,不足以抑制黏膜Th1反应。STEIDHR等［19］以小鼠作为实验对象,发现m IL-10在运动缓慢的结肠聚集的时间长,m IL-10能下调炎症反应,或者通过淋巴细胞的自分泌,促进肠道黏膜组织愈合。

IL-22属于IL-10家族炎症细胞因子,IL-22受体在先天免疫细胞如上皮细胞、角质形成细胞、肝细胞上表达,而在获得性免疫细胞(如T/B细胞)上不表达,所以IL-22主要参与的是先天性免疫。最近有研究证明,IL-22在CD中的表达较UC要高。最近发现IL-22可以促进脂多糖结合蛋白的表达,从而减轻IBD的炎症。IL-22在CD中起到全身保护作用,而在UC中起到局部保护作用［20］。KEN等［21］使用阳离子脂质为载体传递IL-22局部加压显微注射DSS小鼠肠道黏膜,结果未注射的部位无IL-22过量表达,基因瞬时表达(时间<4周),载体相对更安全。IL-22刺激黏液增加、恢复肠道黏膜杯状细胞比例,进而减轻肠道炎症。这种方法应用于IBD临床试验时可以通过肠镜下注射IL-22。

此外,还有一些分子如IL-4、IL-18、TGF-α等的治疗也有所研究,但还不够深入,临床研究较少,研发新的生物制剂仍然面临诸多挑战。

3 IBD的营养治疗

3.1 肠内营养与肠外营养 肠内营养与肠外营养相比,其特点是能保持肠黏膜结构与功能的完整性,防止单纯肠外营养可能发生的肠道黏膜萎缩,从而有利于保持与改善肠黏膜屏障与免疫功能,保持肠道菌群正常分布与平衡,促进患者肠道功能以及全身营养状态的恢复,其更符合生理、安全有效及经济等优点。欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南推荐,IBD患者具有营养不良的风险,需要通过营养筛查确定患者是否按照营养护理计划接受正规的营养评估,对需要给予营养支持治疗的患者应采用肠内营养。此外,最近的研究显示在标准肠内营养的基础上加入免疫增强药或某种营养素,包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸(或鱼油)和核苷酸等达到药理学剂量,可起到调节免疫的效果［22］。

3.2 微生态制剂 肠黏膜是机体与外界接触的一道天然屏障,肠道内固有菌群是肠黏膜屏障的重要组成部分,它可有效地保障机体免受外来细菌的侵袭。正常情况下,进入机体的致病菌受到肠道内原生菌利用营养物质的竞争,无法定植和生长,迅速随大便排出体外,因此,体内可以保持相当长时间的菌群稳定。反之,当人体肠道菌群内环境改变时,就会出现菌群失调甚至黏膜屏障的破坏［23］。而对于IBD患者,可在肠内营养支持治疗的基础上,增加微生态制剂来增强营养支持的效果。使两者更好地发挥治疗作用,以保持肠黏膜屏障的完整性。许多研究认为,益生菌治疗IBD的可能机制是:通过与致病菌竞争结合肠上皮细胞(占位保护)；调解黏膜免疫功能,增加抗炎因子,如IL-10分泌,降低促炎因子,如TNF-α分泌；分泌抗菌物质,降低肠道pH,抑制致病菌生长；产生短链脂肪酸,增强黏膜屏障；诱导T细胞凋亡。但是,并不是所有益生菌均有这些作用,应合理选择益生菌的种属、剂量、疗程以及与益生元的联合使用,才能达到预期治疗或预防效果［24］。

研究表明,益生菌可降低UC复发率,缓解UC及预防CD复发。治疗过程中,需要关注的是益生菌的种类及其剂量。

4 结束语

IBD的药物治疗既要关注传统药物治疗策略,也要了解对于IBD发病机制研究的新动态。在制定治疗方案时,应结合患者病情及可选择的药物综合分析评估,从而设计出个体化的处置计划。近年来,随着对IBD发病机制研究所取得的进展,治疗IBD的药物,尤其是一些新的生物制剂陆续上市,也使得其治疗方案有了更多的选择。当然,优化治疗方案,合理选择治疗药物,需要在临床治疗中不断总结经验,尚需积累更多的循证医学证据。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.021

R975;R969

A

1004-0781(2014)01-0072-04

2013-04-29

2013-06-16

余雄杰(1980-),男,湖北武汉人,主管药师,学士,从事临床药学工作。电话：027-65796604,E-mail：colorfuldays1220@gmail.com。

向明(1968-),女,湖北武汉人,教授,博士生导师,博士,研究方向:免疫药理学。电话：027-83657547,E-mail：xiangming@mails.tjmu.edu.cn。