造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤患者的药学监护

张潇，史国兵，赵庆春，樊蓉

(沈阳军区总医院药剂科，沈阳 110016)

造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤患者的药学监护

张潇，史国兵，赵庆春，樊蓉

(沈阳军区总医院药剂科，沈阳 110016)

目的 对1例应用自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的患者进行分析。方法临床药师参与患者的整个移植过程,结合患者的临床症状和用药情况提出药学建议。结果使患者安然度过移植初期,且移植后并发症得到明显改善。结论临床药师协助医生完善治疗方案,将药物的不良反应降到最低,改善了患者的生活质量。

淋巴瘤；移植,造血干细胞；药学监护；临床药师

造血干细胞移植是将正常造血干细胞移植给经超大剂量放射治疗、化学治疗后造血和免疫功能缺失的患者体内,替代患者病变的造血系统,重建正常的造血和免疫功能。依照造血干细胞的来源可将移植分为自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植。

自体外周血干细胞移植(autologous peripheralblood stem cell transp1antation,APBSCT)是治疗淋巴瘤的主要技术,越来越多的淋巴瘤患者在接受APBSCT治疗后得以长期生存,但在移植过程中及移植后常发生严重的并发症,而且有不少病例移植后出现复发,病情复杂,用药种类繁多,使临床医生十分困扰［1］。临床药师能发挥药学专业优势,协助医师制定及调整治疗方案,对该类患者进行全程药学监护,对提高患者的生活质量及用药安全有所助益。

1 病例介绍

患者,男,27岁,体质量93 kg,体表面积2.2 m2,以“淋巴瘤半年余”入院。患者出现咽痛,随后出现发热及腹泻,无明显诱因。检验报告:血小板58×109·L-1,血清γ-转肽酶83 U·L-1,血清直接胆红素6.8μmol·L-1,骨髓象示异常淋巴细胞比例增高,经抗感染、保肝治疗无好转,检查发现多处浅表淋巴结肿大,经扁桃体活检,诊断弥漫大B细胞淋巴瘤。给予CHOP方案化疗4周期,具体为环磷酰胺1.5 g,第1天；多柔比星50 mg,第1～2天；长春新碱2 mg,第1天；地塞米松15 mg,第1～5天。CHOEP方案化疗2周期,具体为环磷酰胺1.5 g,第1天；多柔比星50 mg,第1～2天；长春新碱2 mg,第1天；地塞米松15 mg,第1～5天；依托泊苷100 mg,第1～3天。化疗顺利,要求自体干细胞移植。既往无基础疾病,无药物过敏史。

2 药物治疗经过

干细胞动员及采集阶段:第1～5天,给予患者COEP方案动员,具体为环磷酰胺4 g+0.9%氯化钠注射液500 mL,第1天；长春新碱2 mg+0.9%氯化钠注射液30 mL,静脉滴注,第1天；依托泊苷100 mg+ 0.9%氯化钠注射液500 mL,静脉滴注,bid,第1～3天；地塞米松磷酸钠15 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL,qd,第1～5天。给予人粒细胞刺激因子300μg,皮下注射,bid,第9～13天；人粒细胞集落刺激因子注射液300μg,皮下注射,qd,第11～13天。患者出现尿潜血阳性,对症治疗后好转。

预处理准备阶段:第1～4天,门户通道管理:氯霉素滴眼液,1滴,涂双眼,bid；红霉素眼膏2 mg,点双耳,bid；呋麻滴鼻液1滴,滴双鼻；复方替硝唑溶液15 m L,含漱,q6 h；制霉菌素500万U+5%碳酸氢钠250 mL,漱口；诺氟沙星0.2 g,po,tid。经验性预防:头孢唑林2 g+0.9%氯化钠注射液250 mL,静脉滴注, q12 h；抗病毒口服液20 m L,po,tid；氟康唑0.2 g,po, qd；复方磺胺甲 唑2片,po,tid。患者服用氟康唑后出现转氨酶小幅度升高,对症治疗后好转。

预处理阶段:第1～6天,卡莫司汀660 mg［300 mg·(m2)-1］,第1天；依托泊苷400 mg［175 mg·(m2)-1］,第2～5天；阿糖胞苷900 mg［400mg·(m2)-1］,第2～5天；苯丙氨酸氮芥308 mg［140 mg·(m2)-1］,第6天。此阶段,患者出现Ⅱ度胃肠道反应,直接胆红素、总胆红素轻度升高,血钙降低,尿酸升高；给予对症治疗后好转。

干细胞回输阶段:应用苯海拉明联合氢化可的松预防过敏。

造血功能重建阶段:移植后第6天,人粒细胞刺激因子300μg,皮下注射,第6～14天。患者出现一过性发热,排除感染和疾病本身因素,给予物理降温后好转。

并发症防治阶段:移植后第1天患者晨便3次,给予奥美拉唑抑酸和磷酸铝凝胶保护胃黏膜；第2天患者舌左缘处三处黏膜发白,给予核黄素和重组人成纤维细胞生长因子；第4天:患者体温最高38℃,给予左氧氟沙星经验性预防感染；第6天:开始使用粒细胞刺激因子重建造血功能；第9天:血小板持续降低,给予辐照血小板1 U输注；第10天:停用左氧氟沙星；第14天:在粒细胞和血小板达基线后,停用粒细胞刺激因子；第15天:肠道菌群重建；第18天:移植成功；第21天:患者除轻度贫血外无其他异常,顺利出院。

3 治疗方案评价

3.1 干细胞动员方案选择 外周血造血干细胞动员是APBSCT中的重要环节,直接影响APBSCT的疗效。国内外许多研究人员致力于外周血造血干细胞动员的研究,并从不同角度对造血调控因子的调控原理进行分析,以获得理想的动员效果,即有足够量的造血干细胞来满足临床移植的需要［2］。目前在临床上干细胞动员的方案有3种,即大剂量化疗、单用造血生长因子和二者联合［3］。动员的外周血造血干细胞以为特征,需每日给药并连续监测外周血白细胞计数,外周血造血干细胞的升高时间长达5 d［4-6］。如何增加外周血造血干/祖细胞数量,即动员出足够数量的造血干细胞,保证移植后造血稳定重建,是APBSCT成功的关键。但动员效果因个体对粒细胞集落刺激因子敏感性的不同而有所差异。在3种动员方案中,第1种即单纯化疗,缺点是无法在短时期内收集到足够的干细胞；第2种即单纯粒细胞刺激作用,缺点是无法保证获得的干细胞没有瘤细胞污染；第3种即化疗联合粒细胞刺激因子,在保证干细胞质量的同时缩短治疗疗程。治疗小组最后选择了第3种动员方案,并选择了COEP方案,一方面确保了患者对方案的敏感性,另一方面还要考虑耐药问题。

3.2 预处理方案选择 移植前的预处理是造血干细胞移植过程中的重要环节。一方面,通过预处理可清除体内的恶性肿瘤细胞,为正常造血干细胞的植入提供足够的生长空间；另一方面,预处理可抑制受者的免疫系统,使之无力排斥移植物而使移植成功。目前行APBSCT通常可选用CBV(环磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷),BEAC(环磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷), BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑)作为预处理方案。首先BEAM与BEAC疗效比较,BEAM方案中性粒细胞能够更早植入,且需要更少的红细胞输注支持；BEAM与CBV的不良反应比较,发现CBV发生肝静脉栓塞的概率更高,且移植相关死亡率较高。选择BEAM方案作为预处理方案。

3.3 造血功能重建方案选择 造血干细胞移植的死亡率已经随着技术的成熟而逐渐下降,但移植后早期骨髓造血功能重建状况仍是直接威胁患者生命的重要因素之一。影响造血功能恢复的因素很多,如回输的造血干细胞的数量和质量、基础疾病状况、既往治疗、预处理方案、集落刺激因子的应用等。造血功能重建的目标是:白细胞>1.5×109·L-1,中性粒细胞>0.5× 109·L-1、血小板>20×109·L-1。重建的时机目前有两种:移植后立即开始和移植后第5～7天。比较两种重建方案:移植后立即重建能够缩短粒细胞刺激因子降低的时间,但仅为1 d,两者在重建结果、感染风险和缩短整体住院时间上没有差别。选择移植后第6天开始造血功能重建。

4 药学监护

4.1 不良反应的防治 泌尿系统毒性:患者在应用了COEP方案动员后,尿常规结果显示潜血(+),分析原因主要为化疗方案中含有较大剂量的环磷酰胺,该药的代谢产物丙烯醛能够损害膀胱黏膜引起出血性病变。该患者为年轻男性,既往无泌尿系统基础疾病,在给予环磷酰胺的同时,分别在0,4及8 h 3个时段给予,用量为环磷酰胺剂量的20%,即0.8g。患者出现尿潜血后,立即给予患者大剂量水化治疗并使用碳酸氢钠碱化尿液,复查尿常规(+-),提示治疗有效。

Ⅰ度口腔黏膜炎:患者口服大剂量苯丙氨酸氮芥,抑制黏膜上皮再生,使黏膜萎缩、溃疡形成；一旦溃疡形成后,一方面患者进食受影响、营养状态变差；另一方面,为感染的发生提供温床。临床药师与医生沟通,加强口腔卫生护理,给予卫生饮食,轻度可以给予维生素B2、维生素B12,如果效果不好可以考虑换用局部应用药细胞生长因子,能够促进上皮细胞生长分化、增厚；此外,还有涂布、贴敷、喷雾等措施。

Ⅱ度胃肠道反应:主要包括三方面:①恶心、呕吐,一线用药:5-HT3拮抗药,效果不好可以联合甲氧氯普胺和苯海拉明；②胃肠道保护,可选用质子泵抑制药、H2受体拮抗药；抑制胃酸分泌造成的二次损伤；③腹泻,排除感染因素,可选用抑制肠蠕动的洛哌丁胺联合吸附性药物蒙脱石散或药用炭。

4.2 移植阶段特殊用药 预处理方案中大剂量的化疗可致患者骨髓严重抑制,极易受到病毒和细菌的感染,而无论哪个部位的感染都将导致患者的移植失败,因此,患者在进行预处理前需要进行一系列的预防措施［7］。主要考虑两个方面:一是经验性预防,二是门户通道管理。经验性预防:患者基本处于无免疫状态,除了正常人能够感染的细菌、病毒之外,卡氏肺囊虫和真菌也有很高的感染机会。所谓门户通道,主要指人体与外界关联的各个器官:包括眼、耳、鼻、口、肠道等；这些部位通常都存在正常定植菌群,在宿主免疫力低下的情况可以穿透黏膜屏障,进入到机体和血流当中,导致感染和菌血症的发生。患者在应用氟康唑后出现肝转氨酶小幅度升高,而未达到停药指征,考虑与氟康唑的应用有关。临床药师与医生探讨后决定,将原有氟康唑0.2 g降至0.1 g,并加用谷胱甘肽进行解毒保肝治疗。

在APBSCT过程中,造血干细胞的解冻回输是重要环节,是确保APBSCT成功的关键［8-10］。干细胞回输阶段需要进行抗过敏治疗。干细胞冻存是以1∶1的比例与细胞保护液混合,在-80℃低温冰箱冻存,细胞保护液的成分中含有12%羟乙基溶液和10%二甲亚砜。干细胞回输过程中易发生过敏,原因有两种:一种是输血反应,属抗原抗体反应,患者出现躁动、呼吸困难,严重情况还能导致休克死亡；另一种是二甲亚砜,也就是保护液成分,该溶剂在低温下可以防冻,在常温下进入血液中,易引起组胺释放,造成恶心、呕吐等不适症状。可以在输注前给予地塞米松和苯海拉明预防过敏。

移植相关感染:并发症中死亡率最高的是感染。本患者进行的是自体移植,如为异基因移植患者,还要考虑到移植物抗宿主病的可能性,即在白细胞植入前后5 d内出现发热、腹泻、皮疹等反应［11-12］。患者在造血功能重建阶段曾出现发热,考虑到患者处于免疫缺陷时期,根据2010年版《粒细胞缺少期抗菌药物应用指南》:预防性用药首选氟喹诺酮类药物:左氧氟沙星或环丙沙星,给予患者左氧氟沙星0.5 g,口服,每天一次,进行经验性预防。初始经验性治疗强调重拳出击,给予头孢吡肟、碳氢霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦,好转后降阶梯治疗；如患者持续发热、已应用第4～7天广谱抗菌药物后,未培养出病原菌的高危患者可以经验性抗真菌治疗:首选氟康唑。

自体造血干细胞移植失败的主要原因是复发。有文献报道APBSCT移植后使用白细胞介素2、α干扰素、小剂量维持化疗等方法能使复发率降低［13-14］。

5 结束语

从本例患者的治疗及监护过程来看,临床药师作为医疗团队中的一员应站在自己的专业角度上分析问题,协助医生。对于某些复杂的病例,药物治疗方案的确定、不良反应的防治、药物相互作用等都是治疗成败的关键因素,临床药师应关注每个细节,对患者进行全程药学监护,做好医生的助手,帮助患者安全、有效用药。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.015

Pharmaceutical Care of Hematopoietic Stem Cell Transp lantation for the Treatment of Malignant Lymphoma

ZHANG Xiao,SHI Guo-bing,ZHAO Qing-chun,FAN Rong
(Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Area Command,Shenyang 100016,China)

Objective One case of lymphoma treated with the autologous hematopoietic stem cell transplantation was analyzed.MethodsThe clinical pharmacists participated in the whole process of the patient′s transplantation and proposed the pharmaceutical suggestion based on the patient′s clinical symptoms and medications.ResultsItmade the patient survive the initial transplantation and significantly ameliorate the complications of post-transplantation.ConclusionThe clinical pharmacists help doctors to optimize therapeutic regimens and minimize the adverse reaction.Therefore,the patient′s quality of life is improved.

Lymphoma;Transplantation,hematopoietic stem cell;Pharmaceutical care;Clinical pharmacist

R979.1;R733.4

A

1004-0781(2014)01-0056-04

2013-02-06

2013-05-21

张潇(1985-),女,辽宁沈阳人,药师,在读硕士,主要从事临床药学、医院药事管理、门诊及住院处方调查等研究工作。电话：(0)13309883527,E-mail：xiaoxiao.th@163.com。