TNF-α、IL-6在炎症性肠病发病机制中的研究进展

唐齐林，王 为(综述)，周国华※(审校)

(1.南华大学附属南华医院消化内科，湖南 衡阳 421002； 2.解放军第一六九医院消化内科，湖南 衡阳 421002)

炎症性肠病是肠道的一类慢性非特异性炎症性疾病，分为溃疡性结肠炎和克罗恩病，虽然其病因及其发病机制尚未完全明确，但免疫因素在其发病机制中起着极其重要的作用[1]。细胞因子是指主要由免疫细胞分泌的能够调节细胞功能的小分子肽，是体内细胞之间相互作用的主要介质，细胞因子的产生和相互作用对机体防御疾病和维持生理平衡具有重要意义。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素 (interleukin，IL)6是重要的促炎因子和免疫调节因子，本文对TNF-α、IL-6在炎症性肠病发病机制中的作用进行综述如下。

1 TNF-α与炎症性肠病

1.1TNF-α的概述 国外有学者于1975年发现，用卡介苗以及内毒素处理小鼠后，在其血清中发现了能够诱导肿瘤组织出血、坏死的蛋白物质，故将该血清蛋白命名为TNF，又称其为分化诱导因子或恶液质因子[2]。TNF分为三类:TNF-α、TNF-β、TNF-γ，其中TNF-α是由活化的巨噬细胞、单核细胞及T细胞产生。TNF受体(TNF receptor，TNFR)分为TNFR1和TNFR2两种膜受体，在蛋白激酶C的作用下TNFR被释放到血液循环中，它们被不同的基因所编码，并与膜受体竞争性结合TNF，通过连接不同的膜受体而发挥功能[3]。

TNF-α除了能够在体内引起某些肿瘤组织的出血性坏死以及体外直接杀伤某些肿瘤细胞，还具有其它许多生物学活性，它能够通过诱导中性粒细胞的聚集，调节中性粒细胞和巨噬细胞的增生、成熟和活化，并促进其黏附、游走和脱颗粒，进而刺激单核细胞、血管内皮细胞等产生细胞因子(如IL-8)，从而产生级联反应，最终导致组织的炎症损伤[4]。TNF-α能刺激巨噬细胞吞噬补体片段、细胞碎片以及细胞产物，引起细胞的坏死、蛋白质的破坏和水肿，从而损害胃肠道组织细胞。TNF-α还具有抗病毒、激活T细胞、促进细胞因子分泌、诱发炎性反应、调节巨噬细胞的抗原呈递功能，因此在宿主的防御反应中起着重要的作用[5]。

1.2TNF-α在炎症性肠病发病机制中的作用 TNF-α以自分泌和旁分泌的方式在炎症性肠病的肠黏膜局部发挥主要作用，其中肠道菌群产生的脂多糖可以直接活化位于肠黏膜固有层中的巨噬细胞，促使其增生并且释放TNF-α。一方面，TNF-α能够活化内皮细胞表面整联素的表达，增加细胞Ca2+的浓度，并释放血小板活化因子，促进血小板、淋巴细胞、白细胞黏附到肠黏膜的内皮细胞上，并生成白三烯和氧自由基、诱导一氧化氮合酶异构体，从而产生大量一氧化氮，引起细胞损伤。另一方面，TNF-α与干扰素γ的共同作用能够使肠上皮细胞的屏障功能以及形态结构发生改变，进而增加肠黏膜与血管壁的通透性，最终破坏肠道黏膜的完整性，形成溃疡[6]。TNF-α还可以减少血栓调节素的释放，激活组织因子并抑制纤溶酶原激活抑制剂1的合成，促进血栓形成，导致机体处于促凝血状态，在炎症性肠病患者固有膜小血管炎的基础上，形成微血栓，造成肠组织微循环障碍。TNF-α还能促使IL-1β、IL-2、IL-8等细胞因子的释放，这些因子之间形成网络，扩大炎症级联反应的发生而促使肠黏膜损伤，从而造成炎症性肠病具有慢性炎症的特性[7]。

大量研究表明，在溃疡性结肠炎、克罗恩病患者中，TNF-α mRNA阳性表达升高，其可作为炎性介质介导结肠黏膜的病理损伤[8]。国外研究学者发现，在健康人群血清中很少能检测到TNF-α，而在炎症性肠病患者尤其是活动期的人群中，其血清中检测出TNF-α的阳性率可高达45%以上[9]。Raddatz等[10]检测发现，在炎症性肠病大鼠的血清以及结肠中TNF-α mRNA 的转录水平均显著高于未经任何处理的正常对照组，且与疾病的严重程度呈正相关。另有学者发现，在活动期溃疡性结肠炎患者中，其TNF-α的升高与病变范围和病变严重程度有关[11]。Rutgeerts等[12]发现，结肠克罗恩病患者其外周血单核细胞以及血清中均可以检测出TNF-α，且活动期的克罗恩病患者其升高的数值更大，而且TNF-α升高水平与病情的轻重和病变范围有关。因此，推测在未来的临床以及科研方面，为了明确炎症性肠病患者的病变严重程度以及活动性，或许可以通过测定TNF-α的变化来了解，从而判断病情。

2 IL-6与炎症性肠病

2.1IL-6的概述 1985年，Kishimoto等[13]从人T细胞中首先成功获得IL-6 cDNA克隆，根据实验系统和功能的不同，IL-6曾被命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子。IL-6是一种多功能的单链糖蛋白细胞因子，由成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞等产生，IL-6通过一种由IL-6R和信号传递亚单位糖蛋白130(gp130)所组成的复合受体起作用，IL-6是通过与靶细胞表面的特异性受体结合而发挥其生物学功能[14]。健康人血清中可溶性的 IL-6 受体分布极其广泛，这是其具有广泛生物学功能的物质基础。

IL-6作为炎性反应重要的调节介质，参与免疫应答以及血管的炎性反应，能够通过诱导纤维蛋白原启动凝血因子，使血管炎症部位纤维母细胞增生。IL-6由单核细胞以及巨噬细胞产生后，直接参与局部的炎性反应以及炎症的损伤过程，从而达到刺激细胞生长、促进细胞分化的效果，其在炎性反应中的作用表现如下：促进T细胞增殖、刺激细胞毒性T细胞反应；促进B细胞活化增生，并分化为浆细胞，增加免疫球蛋白的合成；诱导肝细胞合成急性期蛋白；促进造血干细胞从G0期进入G1期，使巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖[15-16]。

2.2IL-6在炎症性肠病发病机制中的作用 在炎症性肠病的发病过程中，T细胞对凋亡的抵抗导致T细胞过多积累和黏膜慢性炎症加重的作用与IL-6的信号转导有关，在溃疡性结肠炎和克罗恩病两种疾病中，CD4+T细胞在炎症局部的作用都有赖于严格的抗IL-6信号凋亡。这种作用主要是通过自分泌或旁分泌作用的方式引起IL-6信号转导和转录激活因子3持续激活，从而促进炎症性肠病的发生来实现的。一方面，IL-6通过Tram-signalling诱导转录激活因子3(转录激活因子)磷酸化，而转录激活因子3自身也可以诱导抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL，由此导致T细胞抗凋亡，从而引起局部T细胞的异常堆积，导致肠道黏膜局部炎性细胞因子的分泌和功能失控，使免疫炎性反应持续存在，造成炎症性肠病的发生、发展和持续。另一方面，IL-6通过转录激活因子3途径激活核因子κB信号转录系统而诱导细胞间黏附分子1的极化表达，细胞间黏附分子1激活信号转导通路，介导淋巴细胞之间、淋巴细胞与靶细胞之间的黏附，进一步促进炎性细胞的浸润，加重肠黏膜的组织损伤。而且，IL-6还可以促进巨噬细胞、中性粒细胞的分泌、增殖，过度表达常诱发或加重炎症性肠病的发生。另外，IL-6还可以增强肠上皮细胞分泌电解质，导致内皮细胞肿胀和通透性增加，使中性粒细胞涌出并浸润至炎症部位而引起炎症性肠病[17]。

研究表明，在炎症性肠病的病变组织中均存在IL-6的异常表达，IL-6 mRNA阳性信号以巨噬细胞胞质内分布最多，并且其表达的程度和分布随着病变的严重性而增强。研究发现，溃疡性结肠炎患者血清IL-6浓度升高，且病变范围越大、病变越严重，其IL-6的血清浓度越高，并与炎症分级呈正相关[13]。Kitamura等[18]发现，活动期克罗恩病患者血清IL-6的蛋白表达和mRNA水平比健康成人显著升高。Mudter等[19]报道，克罗恩病患者炎性肠黏膜内IL-6Rα mRNA水平比溃疡性结肠炎患者和正常对照组明显增高，且IL-6Rα mRNA水平与结肠镜下炎症分级呈正相关的关系。以上研究证实，IL-6在肠道黏膜的炎症病变过程中起着非常重要的作用，并且能够反映炎症性肠病患者病变的严重程度。

3 小 结

TNF-α、IL-6在炎症性肠病的发病机制中起着极其重要的作用。随着对肠道黏膜免疫系统的进一步了解，已经研制出了促炎细胞因子拮抗剂或抗体，如TNF-α的基因工程单克隆抗体，其已成功应用于溃疡性结肠炎的治疗，并且取得了一定的疗效[20]。临床上运用抗IL-6受体抗体在克罗恩病的治疗中也取得了可喜的进展[13]。然而，在学术界，TNF-α、IL-6还有许多方面仍存在着争议，例如TNF-α、IL-6在炎症性肠病的发病过程中谁起着主导作用，谁起着次要作用？TNF-α、IL-6两者在炎症性肠病发病过程中相互之间是否有协同或交替放大作用，从而加重肠道炎症反应的发生、发展？这些问题都有待进一步去研究探讨。

[1] 纪桂贤,王邦茂.细胞因子与炎症性肠病关系研究新进展[J].天津医科大学学报,2004,10(S1):55-58.

[2] 张子其,刘婧.肿瘤坏死因子与炎症性肠病[J].中国实用内科杂志,2007,27(18):1439-1442.

[3] Parameswaran N,Patial S.Tumor necrosis factor-α signaling in macrophages[J].Crit Rev Eukaryot Expr,2010,20(2):87-103.

[4] Paul AT,Gohil VM,Bhutani KK.Modulating TNF-alpha signaling with natural products[J].Drug Discov Today,2006,11(15/16):725-732.

[5] Cünther C,Martini E，Wittkopf N,etal.Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial and terminal ileitis[J].Nature,2011,477(7364):335-339.

[6] Ishiguro Y.Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with endoscopic of ulcerative colitis[J].J Gastroenterol,1999,34(1):66-74.

[7] Goh K,Xiao SD.Inflammatory bowel disease：a survey of the epidemiololgy in Asia[J].J Dig Dis,2009,10(1):1-6.

[8] Murch SH,Braegger CP,Walker-Smith JA,etal.Location of tumor necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease[J].Gut,1993,34(12):1705-1709.

[9] Olsen T,Goll R,Cui G,etal.Tissue levels of tumor necrosis factor-alpha correlates with grade of inflammation in untreated ulcerative colitis[J].Scand J Gastroenterol,2007,42(11):1312-1320.

[10] Raddatz D,Bockemühl M,Ramadori G.Quantitative measurement of cytokine mRNA in inflammatory bowel disease:relation to clinical and endoscopic activity and outcome[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,1(7):547-557.

[11] 万国仕,赵振中,钱一龙,等.血清SOCS-3、IL-6、TNF-α在溃疡性结肠炎患者中的变化及其相互关系[J].世界华人消化杂志,2011,19(32):3370-3373.

[12] Rutgeerts P,Vermeire S,Van Assche G.Biological therapies for inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterol,2009,136(4):1182-1197.

[13] Kishimoto T,Akira S,Taga T.IL-6 receptor and mechanism of signal transduction[J].Int J Immunopharmacol,1992,14(3):431-438.

[14] Pitman H,Innes BA,Robson SC,etal.Altered expression of interleukin-6,interleukin-8 and their receptors in decidua of women with sporadic miscarriage[J].Hum Reprod,2013,28(8):2075-2086.

[15] Hovhannisyan Z,Treatman J,Littman DR,etal.Characterization of interleukin-17-producing regulatory T cells in inflamed intestinal mucosa from patients with inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterolog,2011,140(3):957-965.

[16] Rose-John S,Waetzig GH,Scheller J,etal.The IL-6/slL-6R complex as a novel target for therapeutic approaches[J].Expert Opin Ther Targets,2007,11(5):613-624.

[17] Zhang F,Yao S,Zhang M,etal.Roles of circulating soluble interleukin-6 receptor and IL-6 receptor expression on CD4+T cells in patients with chronic hepatitis B[J].Virol J,2011,8:270.

[18] Kitamura K,Nakamoto Y,Kaneko S,etal.Pivotal roles of interleukin-6 in transmural inflammation in murine T cell transfer colitis[J].J Leukoc Biol,2004,7(6):1111-1117.

[19] Mudter J,Neurath MF.IL-6 signaling in inflammatory bowel disease:Pathophysiological role and clinical，relevance[J].Inflamm Bowel Dis,2007,13(8):1016-1023.

[20] Chey WY.Infliximab for patients with refractory ulcerative colitis[J].Inflamm Bowel Dis,2001,7 Suppl 1:S30-S33.