吸烟与慢性阻塞性肺疾病

王 贻(综述)，郑玉龙(审校)

(徐州医学院附属淮安医院呼吸科，江苏 淮安 223002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统慢性疾病，其特征是持续存在的气流受限，可伴有呼吸道的高反应性。COPD与肺部对烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关，病变主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应[1]。吸烟是COPD发生、发展的关键环境因素，烟雾等诱发的呼吸道炎症贯穿疾病的始终，随着吸烟量、烟龄的增加，细支气管炎症反复发生并逐渐加重，导致呼吸道重构，引起小气道管腔逐渐狭窄，呼气阻力增加，并最终发展为COPD。世界卫生组织资料显示，目前COPD病死率居世界所有死亡原因的第4位，预计至2020年COPD将位居第3位[2]。COPD患病人数多，病程持续时间长，病死率高，给患者和社会造成沉重的经济负担，已演变为一个重要的公共卫生问题[3]。

1 吸烟与COPD

COPD患病率居高不下，且有逐年增高的趋势[4]。据国内外大量流行病学研究证明，15%～20%的吸烟者患COPD，80%～90%的COPD患者是吸烟者，吸烟者患COPD比不吸烟者多3～5倍[5]。吸烟对人体有害已被普遍公认，并且开始吸烟的年龄越早，烟龄越长，吸烟量越大，吸烟指数越大，吸烟时烟草雾吸入呼吸道越深，患COPD的危险也越大。与非吸烟者相比，吸烟者的肺功能异常和呼吸系统症状的发生率、第1秒用力呼气容积的逐年递减率和COPD的病死率增加[6]。研究发现，吸烟等环境因素是COPD发生、进展的主要原因，吸烟人口比率不仅可以用来预测COPD的患病率还与患者的病死率息息相关[7-8]。因此，深入理解吸烟对COPD发病机制的影响是非常必要的。COPD发病的原因和机制目前尚未完全阐明，比较确切的因素有吸烟、感染、职业性粉尘和有害气体的长期吸入、过敏等，其中吸烟是COPD发病和进展的最主要环境因素。吸烟导致呼吸道损伤的机制尚在研究当中，目前较公认的机制为：炎性反应、氧化与抗氧化失衡、蛋白酶和抗蛋白酶失衡。

1.1吸烟与炎性反应 吸烟是COPD公认的最主要的危险因素，吸烟引起的呼吸道和肺组织异常的炎性反应是COPD发病的中心环节。香烟烟雾中含有一氧化碳、尼古丁、酚类、醛类等多种有害物质[9]。烟雾吸入后损伤呼吸道内的组织细胞，可使肺局部巨噬细胞凋亡、中性粒细胞聚集和激活并释放白细胞介素6[10]、白细胞介素8[11]、肿瘤坏死因子α[12]等多种炎性介质和中性粒细胞蛋白酶、胰蛋白酶等多种蛋白酶[13]，导致肺部产生异常的炎性反应。同时由于纤毛运动发生障碍，局部清除能力降低，增加了呼吸道感染的概率。香烟中的致敏原还可引起呼吸道的痉挛，刺激呼吸道内黏液分泌增加。烟雾对肺的这些破坏作用具有累积效应，肺组织反复暴露于烟雾，慢性炎症反复发生，最终导致不可逆的气流受限和肺气肿。

1.2吸烟与氧化/抗氧化 氧化和抗氧化失衡亦是COPD的重要发病机制之一。正常人呼吸道内存在着黏蛋白、还原性谷胱甘肽和维生素C等抗氧化物质，能够防御体外因素引起的氧化反应。吸烟或吸入环境污染的空气不仅能直接增加体内氧化负荷，还能通过活化炎性细胞释放许多内源性氧化剂，导致体内氧化/抗氧化失衡。香烟烟雾含有高浓度的自由基氧化物，进入呼吸道后不仅能促使吸烟者肺内肺泡巨噬细胞产生大量的氧自由基，还能诱导肺内中性粒细胞及其他炎性细胞的聚集，而这些活化的炎性细胞又可释放多种内源性氧化剂，加剧氧化应激及炎性反应，导致体内氧化/抗氧化失衡。氧化/抗氧化失衡可激活氧化还原敏感的核因子κB、激活蛋白1使致炎基因的转录增加，加剧炎性反应。同时产生的氧自由基还可以灭活α1抗胰蛋白酶(alpha 1 antitrypsin，α1-AT)，导致肺内蛋白酶/抗蛋白酶平衡失调，进一步促进患者肺部炎症和COPD进展，体内的氧化应激水平一定程度上能够反映COPD病情的进展[14]。研究发现，呼吸道中存在的大量游离铁可以通过反应产生OH-，升高上皮内液中的氧化剂浓度，可见在吸烟者呼吸道内铁离子的增加与上皮内氧自由基的产生增加呈正相关[15]。

1.3吸烟与蛋白酶/抗蛋白酶 维持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保证肺组织正常结构免受破坏的重要因素，如蛋白酶活性增强或抗蛋白酶不足均可导致肺组织结构破坏发生肺气肿，最终导致COPD的发生。烟草可诱导中性粒细胞释放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系统，破坏肺弹力纤维，其中以中性粒细胞弹性蛋白酶(neutronphil elastase，NE)的作用最为关键。NE是由中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶，主要作用是破坏组织造成肺气肿。α1-AT是人体内最重要的蛋白酶抑制物，活性较强，主要功能是抑制蛋白溶酶活性，保护人体组织免受蛋白溶酶的破坏。研究发现，COPD患者NE血清学水平与吸烟呈正相关，吸烟量越多NE水平越高、活性增高；烟草中含有的氧化剂和中性粒细胞活化释放的氧化剂可以氧化α1-AT活性中心“蛋氨酸358”残基，抑制α1-AT的活性；烟雾中的氧化剂还可以直接灭活α1-AT；最终，NE水平升高，α1-AT活性及相对水平下降，造成蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，导致肺气肿的发生[16-17]。

2 吸烟、中性粒细胞与COPD

中性粒细胞呼吸道炎症是COPD的一个特征，其作用与疾病的进展关系不可忽视。中性粒细胞是先天性免疫的重要组成部分，吸烟等刺激物作用于呼吸道，启动先天性免疫反应，促进中性粒细胞等炎性细胞活化并迁移至局部组织发挥作用。长期的烟雾刺激，能引起以中性粒细胞为主的呼吸道和肺组织慢性炎症。研究发现，吸烟的COPD患者支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞绝对值计数是正常人的10倍[18]。由此可见，吸烟激活了中性粒细胞，活化的中性粒细胞一方面通过“呼吸爆发”，产生大量的氧自由基和蛋白水解酶，杀灭肺部存在的细菌[19]；另一方面由于过量的氧自由基及蛋白水解酶，又可致使肺损伤，这种损伤长期存在并且不能被完全修复，逐渐使呼吸道重建，最终形成COPD，导致肺功能下降。

正常情况下，只有中性粒细胞及时凋亡及巨噬细胞正常吞噬，炎症才能消散，COPD患者尤其是急性加重期的患者呼吸道中性粒细胞大量增殖而凋亡不足，导致炎性反应持续发生，肺损伤加重。

3 戒烟与COPD

戒烟是降低COPD发病风险的最重要手段，是治疗COPD的最重要的干预措施，还是迄今唯一证明最有效、也是成本效益最佳的延缓肺功能进行性下降的措施[20]。虽然停止吸烟无法完全恢复COPD患者吸烟造成的呼吸道不可逆性损害，但肺功能可较前有所改善[21]。Godtfredsen等[22]指出，戒烟能给COPD患者带来很大好处，即使是重度COPD患者，戒烟也能减缓其肺功能下降速度、提高存活率。总之，无论处于哪个阶段的COPD患者，越早戒烟越能最大程度地改善其肺功能[5]。戒烟能改善COPD患者的临床症状，其效果是显著而迅速的。如果一个吸烟者能持续戒烟的话，就能减少其咳嗽、咳痰和喘息的症状[23]。

约30%的吸烟者无慢性呼吸道症状及气流受限，称为“正常吸烟者”，这部分吸烟者随着烟龄和烟量的与日俱增，极有可能发展为COPD[24]。研究证实这些所谓的“正常吸烟者”尽管肺功能正常，但已经存在了呼吸道炎症[25]。COPD患者肺内中性粒细胞的募集主要与吸烟者白细胞介素8的趋化活性增强有关，吸烟者中性粒细胞产生白细胞介素8的能力显著高于非吸烟者，且白细胞介素8浓度与中性粒细胞百分比存在明显相关性。戒烟对于这部分“正常吸烟者”最为积极有效，可明显减少支气管上皮细胞及各种炎性细胞产生、聚集，减轻局部炎性反应及呼吸道阻塞，防止肺功能进一步损坏[26]。

吸烟还会影响COPD药物的治疗效果，但研究证实这种状况戒烟后会得到一定程度的改善。Lehman等[27]报道吸烟可以使沙丁胺醇吸入后对支气管舒张反应下降，与从未吸烟者相比，已戒烟者及未戒烟者的这种下降作用更加显著，未戒烟者又比已戒烟者更显著。

4 展 望

戒烟可以使COPD发病风险和COPD患者死亡风险显著降低，是防止肺功能进一步损坏的最重要办法[28]。对于吸烟者尽早戒烟是预防COPD重要措施。但目前对COPD的本质和发生机制还不够清楚，对已合并COPD的吸烟者，单纯通过戒烟，并不能逆转其病程，戒烟后肺组织炎性反应及肺功能的下降并不能立即停止。炎性反应是COPD基本病因，也是戒烟后病情不能缓解的主要原因，还需要深入探讨肺组织的炎性细胞和炎性介质在戒烟后表达及发挥作用机制，寻找一种有效的治疗方法，来遏制COPD患者戒烟后肺组织持续存在的炎性反应，改善患者的生活质量及预后。

[1] 陈荣昌,巨春蓉.慢性阻塞性肺疾病与骨骼肌功能异常[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(4):251-253.

[2] 贾永良,谢强敏,张洪泉,等.吸烟对慢性阻塞性肺疾病发病机制的影响[J].国际呼吸杂志,2010,30(21):1321-1323.

[3] Mammen MJ,Sethi S.Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J].Pol Arch Med Wewn,2012,122(1/2):54-59.

[4] Waatevik M,Skorge TD,Omenaas E,etal.Increased prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a general population[J].Respir Med,2013,107(7):1037-1345.

[5] Muro S.Cigarette smoking is the most important causal factor for developing chronic obstructive pulmonary disease(COPD)[J].Nihon Rinsho,2011,69(10):1735-1740.

[6] 雒志明,马丽娜,聂秀红，等.吸烟对COPD患者肺功能的影响[J].临床肺科杂志,2011,16(8):1250-1251.

[7] Viegi G,Scognamiglio A,Baldacci S.Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease(COPD)[J].Respiration,2001,68(1):4-19.

[8] Stang P,Lydick E,Silberman C,etal.The prevalence of COPD:using smoking rates to estimate disease frequency in the general population[J].Chest,2000,117(5/2):354S-359S.

[9] Bauer CM,Morissette MC,Stämpfli MR.The influence of cigarette smoking on viral infections:translating bench science to impact COPD pathogenesis and acute exacerbations of COPD clinically[J].Chest,2013,143(1):196-206.

[10] Lu Y,Feng L,Feng L,etal.Systemic inflammation,depression and obstructive pulmonary function:A population-based study[J].Respir Res,2013,14:53.

[11] Zhang X,Zheng H,Zhang H,etal.Increased interleukin(IL)-8 and decreased IL-17 production in chronic obstructive pulmonary disease?(COPD) provoked by cigarette smoke[J].Cytokine,2011,56(3):717-725.

[12] Wozniak K,Sleszycka J,Safianowska A,etal.Systemic inflammation in peripheral arterial disease with or without coexistent chronic obstructive pulmonary disease:analysis of selected markers[J].Arch Med Sci,2012,8(3):477-483.

[13] 王嘉,孙武装,于卫芳,等.慢性阻塞性肺疾病血清中性粒细胞弹性蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶的检测及其意义[J].国际呼吸杂志,2011,31(17):1285-1289.

[14] Ito K,Barnes PJ.COPD as a disease of accelerated lung aging [J].Chest,2009,135(1)73-180.

[15] Hoshino S,Yoshida M,Inoue K,etal.Cigarette smoke extract induces endothelial cell injury via JNK pathway[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,329(1):58-63.

[16] Malhotra D,Thimmulappa R,Navas-Acien A,etal.Decline in NRF2-regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator,DJ-1[J].Am J Respir Crit Care Med，2008,178(6):592-604.

[17] 揭志军,杨文兰.α1-抗胰蛋白酶临床应用的前景[J].国外医学呼吸系统分册,1999,19(4):192-194.

[18] Reed JC.Bcl-2 and the regulation of programmed cell death[J].J Cell Biol,1994，124(1/2):1-6.

[19] Sørensen LT,Nielsen HB,Kharazmi A,etal.Effect of smoking and abstention on oxidative burst and reactivity of neutrophils and monocytes[J].Surgery,2004,136(5):1047-1053.

[20] Skavlan Godtfredsen N,T nnesen P.The effects of smoking cessation related to COPD[J].Ugeskr Laeger,2013,175(18):1266-1269.

[21] Bonarius HP,Brandsma CA,Kerstjens HA,etal.Antinuclear autoantibodies are more prevalent in COPD in association with low body mass index but not with smoking history[J].Thorax,2011,66(2):101-107.

[22] Godtfredsen NS,Lam TH,Hansel TT,etal.COPD-related morbidity and mortality after smoking cessation:status of the evidence[J].Eur Respir J,2008,32(4):844-853.

[23] Toljamo T,Kaukonen M,Nieminen P,etal.Early detection of COPD combined with individualized counselling for smoking cessation:a two-year prospective study[J].Scard J Prim Health Care,2010,28(1):41-46.

[24] 梁毅,钟小宁.戒烟对慢性阻塞性肺疾病肺组织结构和炎症反应的影响[J].国际呼吸杂志,2006,26(3):196-198.

[25] Peinado VI,Barbera JA,Abate P,etal.Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Med,1999,159(5 Pt 1):1605-1611.

[26] Tønnesen P.Smoking cessation and COPD[J].Eur Respir Rev,2013,22(127):37-43.

[27] Lehmann S,Bakke PS,Eide GE,etal.Bronchodilator reversibility testing in an adult general population:the importance of smoking and anthropometrical variables on the response to a beta2-agonist[J].Pulm Pharmacol Ther,2006,19(4):272-280.

[28] Doherty DE.Early detection and management of COPD.What you can do to reduce the impact of this disabling disease[J].Postgrad Med,2002,111(6):41-44,49-50.