吉兰-巴雷综合征的研究进展

许红玉，梅育嘉(综述)，罗杰峰(审校)

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁 530021)

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré Syndrome,GBS)主要损害多数脊神经根和周围神经，也常累及脑神经，病理改变是周围神经组织中小血管周围淋巴细胞浸润与巨噬细胞浸润以及神经纤维的脱髓鞘，严重可出现继发性轴突变性。临床上呈急性或亚急性起病，腱反射消失、四肢瘫痪、蛋白细胞分离为其主要特征。GBS无明显的季节性，以青壮年和儿童多见,病情进展迅速,大多数患者可恢复。现主要针对GBS的病理生理、诊断和治疗进行简要综述。

1 GBS的流行病学

人口对照研究中，GBS在欧洲的发病率是1.2/10万～1.9/10万，在全世界是0.6/10万～4/10万[1]。非典型代表(如Fisher综合征)的发病率更低，只有0.1/10万，男女比例为1.5∶1，发病率随着年龄的增长而增加，30岁以下的发病率是1/10万，75岁以上人群的发病率是4/10万[2]。在中国，成年人的发病率为0.66/10万[3]。即使经过积极治疗，仍有高达20%的患者有严重残疾，5%的患者死亡[4]。

2 GBS的诱发因素

GBS的诱因主要是呼吸道感染和(或)胃肠道感染，常见的感染源有人类疱疹病毒病毒、肺炎支原体、空肠弯曲杆菌、巨细胞病毒，其中最常见的为空肠弯曲菌。Poropatich等[5]的系统评价统计，30%的感染由空肠弯曲菌引起，10%由巨细胞病毒引起。最新报道中由空肠弯曲菌引起的GBS的发病率为0.25/1000～0.65/1000，巨细胞病毒引起的为0.6/1000～2.2/1000[6]。中国的北方GBS患者中空肠弯曲菌感染引起的占30%，在西方只占20%[7]。

前驱感染的类型在某种程度上决定GBS的亚型：空肠弯曲菌感染很有可能发展为轴索型；EB病毒的感染很有可能发展为轻型；巨细胞病毒感染很可能延迟早期恢复，并可能导致脑神经、呼吸肌、严重的感觉损伤。曾有报道显示，疫苗接种后可引起GBS，但随后的研究中发现GBS与疫苗接种的相关风险性不大[8-9]。Lin等[10]曾报道GBS可继发于外伤或头部肿瘤，但是这两者关系尚未明确。

3 GBS的病理生理

GBS为继发感染的免疫介导疾病，其发展过程与细胞和体液免疫密切相关。大多数患者起病前数周内曾有感染诱因，分布在周围神经的神经节苷脂，如单唾液酸四己糖神经节苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)和双唾液酸神经节苷酯(disialoganglioside,GD1)b可以用来鉴别感染原，它们可以诱发产生抗体破坏神经组织并产生症状。大多数抗原是通过黏膜或上皮细胞进入体内导致GBS。固有的免疫应答通过不成熟的抗原呈递细胞导致了病原体的摄取进入，然后迁移到淋巴结内成熟的、已分化的抗原呈递细胞，进而呈递到主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的多肽上，激活CD4亚群T淋巴细胞，从而可在感染原中识别出抗原；B淋巴细胞也能被新的已经激活的辅助性T细胞2型所激活。这就产生了细胞介导的体液免疫[11]。2/3的GBS患者与细菌和病毒的前驱感染有关。在空肠弯曲菌感染的病例中，抗体的产生导致了补体成分的激活和细菌吞噬作用的发生。在少数病例中，由空肠弯曲菌产生的抗体也会与神经组织的神经节苷脂黏附在一起，促使补体激活和吞噬细胞的破坏，导致周围神经组织的破坏，从而使得髓鞘的脱失和轴索的损害[12]。

分子模拟学说是最常见及公认的自身免疫性疾病的发病机制，它指的是病原体和宿主具有同源性，即具有相同的氨基酸序列或者宿主B淋巴细胞受体和T淋巴细胞受体，能识别非同源性的多肽类，进而能共享相同的抗原，发生交叉反应，从而引发了抗体的产生和T细胞免疫反应[9]。空肠弯曲菌菌株的研究支持分子模拟学说[7]。空肠弯曲菌感染后携带着与GM1或GD1a相似的脂低聚糖，从而诱发了抗GM1或抗GD1a抗体产生，这些抗体与表达在肢体运动神经上的GM1或GD1a黏附在一起，发生免疫反应，神经遭到损伤，从而导致了运动轴索型的GBS。

4 GBS的诊断和鉴别诊断

乏力是GBS患者的首发症状，主要特点是双侧对称性、进行性肢体乏力，肢体乏力会在12 h至28 d达到高峰[13]。GBS的患者还可以出现麻木、肢体疼痛等其他症状，典型的体征是腱反射减弱或者消失。10%的患者的腱反射可以是正常或者是亢进的，因此当患者的腱反射正常或者亢进时，其余特征都支持GBS，但也不应该排除GBS的诊断[14]。若末梢出现感觉异常则更支持GBS的诊断，但仍需排除多发性神经炎、重症肌无力、电解质紊乱、肉毒中毒、急性肌病等疾病。低钾血症与GBS的一些特征相似，但在鉴别诊断上常常被忽略。如果瘫痪发展很迅速且尿便障碍很明显，应该做脊髓磁共振成像检查以排除脊髓病变。

神经传导速度可帮助确定GBS是否存在，以及其类型和严重程度，但是它对于目前的Brighton诊断标准并不是必须的，因为该标准在贫困环境下使用发展而来的[13]。一旦急性周围神经病诊断明确，大多数患者诊断GBS的可能性就很大。临床医师还应该考虑其他可能的原因，如血管炎、脚气病、卟啉病、中毒性神经病、莱姆病、白喉等。

腰穿检查是诊断为GBS时的必须检查项目，同时也可用于排除感染性疾病(如莱姆病)以及其他恶性疾病等。虽然蛋白细胞分离是GBS的典型特征，但是这与腰穿距离发病时间、是否伴有其他感染有关，发病的第1周，蛋白细胞分离出现率≤50%，而在发病的第3周出现率为75%[15]。而伴有免疫缺陷病毒感染的GBS患者细胞数会增多。

GBS一般都是单相病程，典型的病例不会复发，但是Kuitwaard等[16]发现有大约7%的患者会复发，且平均复发时间为7年。当使用免疫疗法时，症状开始改善或者稳定后症状突然加重表明治疗暂时有效或者可能是慢性GBS[17]。

5 GBS的临床分型

结合电生理和病理学的特点GBS可以分为两大类：脱髓鞘和轴索变性，即急性炎症性脱髓鞘多发性周围神经病和急性运动轴索型神经病。GBS还有一些不常见的亚型，包括Miller-Fisher综合征和急性运动感觉轴索型神经病。GBS的亚型在地理分布上也有显著的不同，如在欧洲和北美，脱髓鞘的GBS高达90%，而在中国、日本、孟加拉国、墨西哥，轴索型的GBS为30%～65%，脱髓鞘为22%～46%[18]。

6 GBS的治疗方法

6.1一般治疗 即使在发达国家，仍有5%的GBS患者死于并发症，如败血症、肺栓塞、心搏骤停等，可能与自主神经功能障碍有关，因此治疗早期需要对这些并发症进行预测。重症患者应该在重症监护病房观察治疗，以便于对心脏和呼吸功能进行监测，轻型患者除了一般的支持治疗外不需要其他治疗。

用于并发症预测的主要的指标有：碳酸过多[动脉的二氧化碳分压>48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，低氧血症(当患者呼吸自然空气时，动脉氧分压<56 mm Hg)，肺活量<15 mL/kg；次要的指标有：无效的咳嗽，吞咽功能受损，肺不张[19]。当患者存在1个主要指标或2个次要指标时，即使没有呼吸困难，仍然需要机械通气。早期的吞咽功能的评价能看出患者是否有呼吸衰竭的风险及胃管插入必要性[20]。选择性消化道的排空会减少患者使用呼吸机的时间[21]。

大约有20%的GBS患者会出现严重的和具有潜在致命性的自主神经功能障碍，如心律失常、波动性血压[20]。严重的心动过缓则能促发心脏停搏，这提示了临时性心脏起搏器的使用。

卧床的患者需皮下注射低分子肝素和使用弹力袜，这样可预防深静脉血栓形成；GBS患者如出现尿潴留和便秘，可予插尿管和泻药分别对症处理；GBS患者疼痛的形式多样，包括感觉迟钝性的肌肉痛、根性痛、关节痛及脑膜炎性疼痛，通过使用阿片类、加巴喷汀、卡马西平缓解疼痛，但是糖皮质激素无效；大约有60%的患者存在持续的严重乏力，可进行有氧功能训练的运动，以改善乏力症状。

6.2免疫疗法 在初始治疗中，对不能行走的GBS患者，使用血浆置换是有效的，起病的2周内使用效果更好。在5个随机试验但非双盲临床试验中，总共623例患者使用血浆置换后，机械通气的比例从27%减少到了14%(95%的可信区间是0.39～0.74，P=0.001)[22]。血浆置换的有效机制是能非特异性的清除抗体和补体，减少神经损伤并能加快临床症状的改善，经验用量是以2周为1个周期，共换5次，总的置换量是5倍血浆容量，轻症者需要1.5倍的血浆容量，2次血浆置换就可以得到很好的治疗效果，但是重症者至少需要4次才能有效[23]。

起病的2周内且不能独立行走的GBS患者，使用免疫球蛋白能得到同使用血浆置换一样的效果。Hughes等[24]的Cochrane系统评价表明，免疫球蛋白治疗的效果与血浆置换等同，因此在选择治疗方案时可以互换。免疫球蛋白的有效机制可能为中和致病性的抗体和抑制自身抗体介导的补体激活。根据标准治疗用量，免疫球蛋白的使用总量是2 g/(kg·d)，连用5 d。免疫球蛋白的药动学在不同的患者中存在差异，一些患者使用了免疫球蛋白后血清IgG会有轻度的升高。Yuki等[23]研究中发现，即使在严重且第1次使用免疫球蛋白治疗效果不佳的患者，第2次使用免疫球蛋白也是有效的。血浆置换与免疫球蛋白的联合运用并不能增效，因此没有必要联合应用。

与其他具有免疫病理的疾病不同的是，GBS的患者激素治疗无效，但是单独使用激素后也不影响患者病情[25]。原因可能是当激素开始起效时，破坏神经的免疫学过程已经停止，或者是激素干涉了神经修复[22]。但是，Yuki等[23]研究发现，免疫球蛋白与甲泼尼龙联合使用的效果比单独使用免疫球蛋白的效果差。近年来，环磷酰胺和硫唑嘌呤被用于治疗重症GBS，并且患者的症状得到改善，但是不良反应较大，未能广泛使用。一些新的免疫抑制剂(如利妥昔单抗)用于其他自主免疫疾病，可以被考虑[26]。

7 展 望

尽管在最近几十年，GBS的发病机制研究和治疗已经取得了很大的进步，但在减少GBS致残率和病死率上还有很多工作要做。由于免疫介导的发病机制早在神经系统症状出现之前，就已经悄悄地进行了，现阶段似乎不可能阻止GBS的发生。假如能早期终止免疫应答和给予最大的支持治疗，预后会有很大的改善，这点在Fisher综合征的动物模型中取得了好的成果。新的治疗方法，如钙蛋白酶和补体抑制剂可能被开发利用，还可通过免疫吸附对抗神经节苷脂抗体并对其进行清除，但是这些还没有进入临床试验阶段[27]。Zhang等[28]认为促红细胞生成素能加快神经的再生；Pineda等[29]认为Rho酶抑制剂(如法舒地尔)在自身免疫神经炎试验中是有效的，不过这些都是在啮齿类动物试验中得到的结果，希望在临床试验中能收到更好的疗效。想要减少GBS的致残率和病死率，仍有很长的路要走。

[1] Hughes RA,Cornblath DR.Guillain-Barré syndrome[J].Lancet,2005,366(9497):1653-1666.

[2] Bogliun G,Beghi E,Italian GBS Registry Study Group.Incidence and clinical features of acute inflammatory polyradiculoneuropathy in Lombardy,Italy,1996[J].Acta Neurol Scand,2004,110(2):100-106.

[3] Cheng Q,Wang DS,Jiang GX,etal.Distinct pattern of age-specific incidence of Guillain-Barré syndrome in Harbin,China[J].J Neurol,2002,249(1):25-32.

[4] Hughes RA,Swan AV,Rapha⊇l JC,etal.Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome:a systematic review[J].Brain,2007,130(Pt 9):2245-2257.

[5] Poropatich KO,Walker CL,Black RE.Quantifying the association between Campylobacter infection and Guillain-Barré syndrome:a systematic review[J].J Health Popul Nutr,2010,28(6):545-552.

[6] Orlikowski D,Porcher R,Sivadon-Tardy V,etal.Guillain-Barré syndrome following primary cytomegalovirus infection:a prospective cohort study[J].Clin Infect Dis,2011,52(7):837-844.

[7] Pithadia AB,Kakadia N.Guilliain-Barre syndrome(GBS)[J].Phamacol Rep,2010,62(2):220-232.

[8] Juurlink DN,Stukel TA,Kwong J,etal.Guillain-Barré syndrome after influenza vaccination in adults:a population-based study[J].Arch Intern Med,2006,166(20):2217-2221.

[9] Souayah N,Nasar A,Suri MF,etal.Guillain-Barre syndrome after vaccination in United States a report from the CDC/FDA Vaccine Adverse Event Reporting System[J].Vaccine,2007,25(29):5253-5255.

[10] Lin TM,Lee SS,Lin RT.Guillain-Barré syndrome following facial bone fracture[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2006,59(5):543-546.

[11] Janeway CA,Travers P,Walport M,etal.Immunobiology.The immune system in health and disease.6th ed.New York:Garland Publishing,2005：22-32.

[12] Shahar E.Current therapeutic options in severe Guillain-Barré syndrome[J].Clin Neuropharmacol,2006,29(1):45-51.

[13] Sejvar JJ,Kohl KS,Gidudu J,etal.Guillain-Barré syndrome and Fisher syndrome:case definitions and guidelines for collection,analysis,and presentation of immunization safety data[J].Vaccine,2011,29(3):599-612.

[14] Yuki N,Kokubun N,Kuwabara S,etal.Guillain-Barré syndrome associated with normal or exaggerated tendon reflexes[J].J Neurol,2012,259(6):1181-1190.

[15] Nishimoto Y,Odaka M,Hirata K,etal.Usefulness of anti-GQ1b IgG antibody testing in Fisher syndrome compared with cerebrospinal fluid examination[J].J Neuroimmunol,2004,148(1/2):200-205.

[16] Kuitwaard K,van Koningsveld R,Ruts L,etal.Recurrent Guillain-Barré syndrome[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(1):56-59.

[17] Ruts L,Drenthen J,Jacobs BC,etal.Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barre syndrome:a prospective study[J].Neurology,2010,74(21):1680-1686.

[18] Islam Z,Jacobs BC,van Belkum A,etal.Axonal variant of Guillain-Barre syndrome associated with Campylobacter infection in Bangladesh[J].Neurology,2010,74(7):581-587.

[19] Burakgazi AZ,Höke A.Respiratory muscle weakness in peripheral neuropathies[J].J Peripher Nerv Syst,2010,15(4):307-313.

[20] Hughes RA,Wijdicks EF,Benson E,etal.Supportive care for patients with Guillain-Barré syndrome[J].Arch Neurol,2005,62(8):1194-1198.

[21] Bos Eyssen ME,van Doorn PA,Jacobs BC,etal.Selective digestive tract decontamination decreases time on ventilator in Guillain-Barré syndrome[J].Neurocrit Care,2011,15(1):128-133.

[22] Winer JB,Guillain-Barré syndrome[J].BMJ,2008,337:a671.

[23] Yuki N,Hartung HP,Guillain-Barré Syndrome[J].N Engl J Med,2012,366(24):2294-2304.

[24] Hughes RA,Rapha⊇l JC,Swan AV,etal.Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev,2001(2):CD002063.

[25] van Koningsveld R,Schmitz PI,Meché FG,etal.Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome:randomised trial[J].Lancet,2004,363(9404):192-196.

[26] Pritchard J.What′s new in Guillain-Barré syndrome?[J].Postgrad Med J,2008,84(996):532-538.

[27] Willison HJ,Townson K,Veitch J,etal.Synthetic disialylgalactose immunoadsorbents deplete antiGQ1b antibodies from autoimmune neuropathy sera[J].Brain,2004,127(Pt 3):680-691.

[28] Zhang G,Lehmann HC,Bogdanova N,etal.Erythropoietin enhances nerve repair in anti-ganglioside antibody-mediated models of immune neuropathy[J].PLoS One,2011,6(10):e27067.

[29] Pineda AA,Minohara M,Kawamura N,etal.Preventive and therapeutic effects of the selective Rho-kinase inhibitor fasudil on experimental autoimmune neuritis[J].J Neurol 2011,306(1/2):115-120.