慢性B淋巴细胞增殖病的细胞遗传学进展

李 丹(综述)，王晓敏(审校)

(1.新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐 830054； 2.新疆维吾尔自治区人民医院血液科，乌鲁木齐 830001)

1 CLL的细胞遗传学特征

CLL是一种以克隆性小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中大量蓄积为特征的慢性淋巴细胞增殖性疾病。近年来CLL的细胞遗传学研究是热点，现可通过其遗传学改变在一定程度上预测不同个体患者的预后及指导临床治疗。

1.113q14缺失 13q14缺失是CLL中最常见的染色体异常，可见于大多数的慢性淋巴细胞白血病病例。新近研究表明，13q14杂合子的缺失是一个早期事件，然而13q14的1区2带缺失往往发生在晚期[1-2]。另一项研究通过单核苷酸多态性序列分析13q14缺失的结构可提示缺失的范围决定了疾病的特征[3-4]。

1.2第12号染色体三体 第12号染色体三体(+12)是慢性淋巴细胞白血病中最频繁的染色体畸变。常与不典型CLL细胞形态和免疫表型有关，在不典型CLL中，+12的发生率显著高于典型CLL，常在疾病的进展期或晚期以及发生Richter转化的患者中检出[5]。

1.311q23缺失 近20%有慢性淋巴细胞白血病治疗适应证的患者都存在11q缺失，该区域潜在的抑癌基因包括共济失调-毛细血管扩张突变基因和多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物[6]。携有11q缺失的患者疾病进展迅速，拥有较短的生存期和密集的淋巴结浸润[6-8]。

1.417p13缺失 del(17p13)是所有可观察到的B-CLL遗传学异常中唯一能找到控制基因的异常，抑癌基因p53位于17p13.1。具有p53突变的CLL患者疾病常常处于疾病进展期，白血病细胞增殖率高，对一线治疗有抵抗，生存期短。约50%Richter转化或B幼淋细胞白血病的患者肿瘤细胞均有p53突变[5]。

1.5常见易位 CLL与其他类型白血病或B细胞淋巴瘤相比，后者多有特定和常见的染色体易位来解除对已知致癌基因的控制，如FL的Bcl-2，伯基特淋巴瘤的myc和MCL的细胞周期蛋白D1,平衡易位在CLL中很少见[5]。最常见的染色体易位是t(14;18)(q32;q21)和t(14;19)(q32;q13)。牵涉14q32易位的预后影响目前尚不明确，但是有研究提出t(14;19)(q32;q13)阳性的B细胞恶性肿瘤相当于非典型CLL中一组侵袭性强的亚组[9-10]。

2 HCL的细胞遗传学特征

HCL是一种罕见的慢性淋巴细胞增殖性疾病，表现为B细胞有显著地胞质突起，以独特的方式浸润骨髓和脾脏。由于该病罕见较难获得骨髓样本和毛细胞对通用的促细胞分裂剂低反应性，仅有数个细胞遗传学异常被报道，但是没有一个可以始终呈现，如第5、14号染色体异常[11-13]。

3 MZL的细胞遗传学特征

MZL根据发生部位的不同划分为黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)及淋巴结边缘区淋巴瘤(nodol marginal zone lymphoma，NMZL)。

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3.1MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤是MZL中最常见的类型，在MZL中占50%～70%。MALT型淋巴瘤分子遗传性异常有多种，其中最重要的是特异性的染色体易位。

3.1.1t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)是最常见的特异性染色体易位，在与MALT淋巴瘤关系密切的淋巴结及脾边缘区B细胞淋巴瘤及其他非霍奇金淋巴瘤中均未检出[14-15]。t(11;18)(q21;q21)是一种平衡互逆染色体易位，只有在第11号衍生染色体上的API2-MALT1融合转录本有表达才被认为在MALT淋巴瘤的发病机制中有重要作用。

3.1.2t(1;14)(p22;q32)t(1;14)也仅发现在MALT淋巴瘤，不像t(11;18)，t(1;14)常伴有第3号、12号及18号染色体3体。t(1;14)将Bcl-10基因置于IgH基因增强子的下游，因而致使Bcl-10蛋白过度表达。Ye等[16]发现，Bcl-10可能对某些类型淋巴瘤的发生有一定的作用。

3.1.3t(14;18)(q32;q21)t(14;18)存在的临床意义目前尚不清楚，但18q21常伴有其他遗传学异常的存在，如第3号染色体3体等[17]。t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)三种染色体易位均通过持续激活核因子κB分子通路驱动肿瘤细胞并无限增殖，最终导致淋巴瘤的发生[18]。且均可作为MALT淋巴瘤的特异性分子标志物用于鉴别诊断。

3.1.4t(3;14)(p14.1;q32) Steubel等[19]发现了t(3;14)(p14.1;q32)染色体易位，这一染色体易位将第3号染色体上的FOXP1(forkhead box prote1)基因易位到了第14号染色体上的IgH基因的下游，导致FOXP1的过度表达。t(3;14)在MALT淋巴瘤发生中的确切意义仍在研究中。

3.2SMZL淋巴瘤 SMZL淋巴瘤来源于脾脏白髓淋巴滤泡边缘区，占MZL的20%，目前尚未发现SMZL淋巴瘤所特有的遗传学异常。一项多参数研究[20]指出，del(7)(q31)是SMZL淋巴瘤的一个重要的细胞遗传学特征。但并非完全为SMZL淋巴瘤所特有，并且这种染色体异常仅出现在很少一部分的病例中，概率为16%～36%[21-23]。在MALT淋巴瘤中出现的第3号染色体3体等染色体数目异常的遗传性改变可在SMZL淋巴瘤中出现[23]。

3.3NMZL淋巴瘤 NMZL淋巴瘤起源于淋巴结边缘区B细胞，占MZL的10%，其遗传学异常部分与脾边缘带淋巴瘤及MALT淋巴瘤一致，如部分或整体3号染色体三体等，表明三者组织来源的相似性[14]。

4 FL的细胞遗传学特征

FL起源于滤泡生发中心的B细胞，占全部非霍奇金淋巴瘤的30%～35%[24]。几乎所有的FL均有细胞遗传学异常，在FL的遗传学改变中最常见的是染色体易位。

4.1t(14;18)(q32;q21) 该染色体易位为FL最具特征的细胞遗传学异常，见于70%～95%的病例。t(14;18)导致Bcl-2癌基因的过表达[25-26]。世界卫生组织根据中心母细胞的数目将FL分为4级，即1、2、3a和3b。t(14;18)见于1、2级85%～90%的病例，见于3a级75%的病例，而在3b级病例中出现率仅13%[25-26]。虽然t(14;18)没有预后的意义，且不能单独导致FL的发生,但它仍然是FL的标志和诊断标准之一[27,42]。

4.2t(2;18)(p12;q21)和t(18;22)(q21;q11) 这两种染色体易位为t(14;18)变异类型，相较t(14;18)少见，但生物学功能相似[28]。

4.3常见染色体异常 -1p、-6q、-17p等的缺失和+7、+12q、+18q/dup der18t(14;18)等的扩增为FL常见染色体异常。其中，-6q、dup der18t(14;18)及+7/+8等为疾病相对早期发生的改变，伴随着其他染色体异常的发生，最终才进展为肿瘤，成为FL疾病晚期发生的改变，除此之外，+12、+1q、+X以及-1p等皆为FL晚期发生的染色体改变，均与预后相关[29]。

5 MCL的细胞遗传学特征

MCL以其独特的临床、形态学和基因特征区分于其他类型淋巴瘤。在大部分的病例中，这类淋巴瘤的特点是快速的病程进展和不良的预后[30]。

5.1t(11;14)(q13;32)t(11;14)(q13;32)是MCL显著的遗传学特征，该易位导致了细胞周期蛋白D1蛋白过量表达，使其呈现不同的侵袭性临床过程，生存时间从少则不足1年到超过10年不等[31-32]。单独的t(11;14)或细胞周期蛋白D1不足以导致肿瘤的发生，还需要其他的癌基因参与[33]。

5.2常见的染色体异常 MCL除了t(11;14)，多数伴有次要的遗传学异常[34]。常见的染色体获得分别是3q、8q、18q和12q；其缺失分别是1p、6q、8p、9p、9q、11q、13q、1p和17p；常见的数目异常分别是+3、+12、-9、-13以及性染色体的缺失[31]。大多数MCL的染色体核型为异常核型，且以复杂核型多见，同时具有不同的临床过程，结合细胞遗传学和临床表现有助于准确的预后判断[34]。

6 LPL/WM的细胞遗传学特征

LPL/WM主要表现为骨髓和(或)外周血中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆IgM，中位生存期为50～60个月，目前尚未发现其所特有的遗传学异常,多数患者染色体为正常核型，而异常核型也曾被报道过[35]。t(9;14)(p13;q32)出现在近50%的LPL患者中，该染色体易位形成了Pax5基因重排和受Pax5基因控制的p53基因的表达减少。也有研究认为，6q21～q22.1缺失是LPL/WM最常见的染色体结构异常，发生在42%的LPL/WM患者中，虽然6q缺失与该病的临床关系尚不清楚，但这一染色体异常提示患者往往更易罹患较多的侵袭性疾病和较短的生存期[36-37]。Schop等[37]研究表明，13q14及17p13.1的缺失虽然不常见，但在疾病进展的15%的患者中观察到上述基因异常，故可作为预测疾病进展的指标。

7 小 结

BCLPD因其各个疾病都具有不同的疾病过程，是一种异质性很强的疾病。虽然随着诊断水平的进步BCLPD越来越被更多的人所认识，但是由于各个疾病在临床上既相互交叉也相互差异，在疾病早期较难获得明确诊断，或者是即便早期疾病诊断明确，病情进程亦呈现出很大的不同。随着细胞遗传学检测手段的不断革新，发现各个疾病各具特有的细胞遗传学特征，并且发现存在那些与疾病进展、治疗反应差、生存期缩短相关的细胞遗传学特征，故更进一步探讨这类疾病的细胞遗传学特征对该类疾病的诊断、鉴别诊断、治疗方案的选择以及预后判断具有非常重要的意义。

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