虫草多糖药理活性及机制研究的进展

韩小娟(综述)，沈山梅(审校)

(1.南京中医药大学附属鼓楼临床医学院，南京 210008； 2.南京中医药大学附属盐城市中医院内分泌科，江苏 盐城 224001；3.南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,南京 210008)

虫草属菌物是一类复型虫生菌物，隶属麦角菌科、虫草属[Cordyceps(Fr.) Link][1]。作为传统名贵中药，虫草有悠久的药用史[2]。虫草多糖为其主要效用成分，具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、降血糖等活性[3]。糖生物学进展促使虫草多糖成为虫草二次化学成分研究的重点，显示出了广阔的研发前景。该文就其药理活性及机制进展综述如下。

1 免疫调节作用

1.1对免疫器官的影响 虫草多糖能增加免疫器官的重量或者延缓由药物引起的重量减轻。龚晓健等[4]研究发现，虫草胞内、胞外多糖可明显增加小鼠脾脏和胸腺重量。虫草菌体多个层析多糖组分均可拮抗地塞米松引起的免疫抑制，显著提高脾脏指数和胸腺指数[5]。

1.2对特异性免疫的影响 虫草多糖能使胸腺中不成熟CD4+、CD8+双阳性T细胞发育为成熟的单阳性细胞[6]。虫草水煮醇提取液能显著提高外周血及脾T淋巴细胞亚群中辅助性T细胞数和辅助性/抑制性T细胞比例[7]。Kim等[8]观察到，蛹虫草多糖能使鼠骨髓髓系树突状细胞表面分子CD40、CD54、 CD80、CD86以及主要组织相容性抗原复合体Ⅱ的表达峰度提高，促进骨髓髓系树突状细胞成熟，增强抗原呈递能力。

1.3对非特异性免疫的影响 虫草多糖对单核-巨噬细胞系统有广泛激活作用。形态上，灌胃虫草制剂后小鼠腹腔及脾巨噬细胞系统体积增大、胞质增多、胞内磷酸酶活性增强，呈激发状态[4]。功能上，虫草多糖不同组分均可提高小鼠腹腔巨细胞吞噬鸡红细胞的吞噬百分率和吞噬指数[5]。体外研究显示，虫草药液处理J774巨噬细胞株后，细胞免疫活性较无药组增强2.58倍[9]。

1.4对细胞因子的影响 虫草多糖可介导细胞因子分泌，调节机体抗体含量[10]。裘军等[11]发现，冬虫夏草菌体糖蛋白及其纯多糖组分均能显著增强卵清蛋白刺激的小鼠体内血清卵清蛋白特异性IgG、IgG1、IgG2b等免疫球蛋白抗体的水平。相反的研究结果显示，虫草多糖具有免疫抑制作用，古尼虫草多个多糖组分对小鼠脾淋巴细胞增殖、腹腔巨噬细胞吞噬功能、细胞毒性T淋巴细胞杀伤功能等细胞免疫均呈不同程度的抑制效应，同时显著降低溶血素水平[12]。

2 抗肿瘤作用

2.1直接杀伤肿瘤细胞 Yoshida等[13]发现，大团囊虫草胞外半乳氨基聚糖蛋白CO-N可与肿瘤细胞膜结合抑制葡萄糖跨膜转运，发挥直接细胞毒作用，抑制荷S180小鼠肿瘤生长。近期研究显示，虫草多糖可体外抑制小鼠淋巴瘤细胞株(YAC-1)增殖，体内部分阻止S180细胞进入分裂期抑制S180实体瘤生长，提示其抑瘤作用可能与直接抑制肿瘤细胞分裂有关[14]。

2.2诱导肿瘤细胞凋亡 Nakamura等[15]发现，冬虫夏草水提物可诱导B16细胞凋亡，延长B16荷瘤小鼠生存期。Lee等[16]报道，蛹虫草子实体水萃物能抑制人早幼粒白血病细胞(HL-60)增殖，激活胱天蛋白酶3、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶蛋白诱导肿瘤细胞凋亡，呈现典型凋亡征。

2.3抑制肿瘤转移 肿瘤血管生成提供肿瘤生长必需的养料及转移途径，细胞外基质支架被基质金属蛋白酶降解才能使血管入侵瘤体，抑制基质金属蛋白酶是防止实体瘤中新生血管生成的有效途径。Yoo等[17]用蛹虫草子实体多糖作用于人恶性纤维瘤细胞株HT1080以及人脐静脉血管内皮细胞，证实其有体内、外抑制血管形成作用，使HT1080细胞中基质金属蛋白酶及人脐静脉血管内皮细胞中与新生血管有关的β成纤维细胞生长因子基因表达丰度下调。Zhang等[18]以虫草胞外多糖作用荷B16黑色素瘤小鼠，发现给药组鼠肝、肺组织中与肿瘤发生密切相关的Bcl-2、c-Myc、c-Fos等原癌蛋白及血管内皮生长因子等血管生成关键因子表达丰度显著下降而减少组织中转移灶数量。

3 调节肾脏功能

3.1对急、慢性肾衰竭的影响 尹鸿萍等[19]报道，虫草多糖可延缓腺嘌呤及肾部分切除诱发的慢性肾衰竭，显示其能降低大鼠血清丙二醛水平，抑制脂质过氧化，促进肾单位修复再生，预防慢性肾衰竭的发生和发展。另一项研究观察到，虫草多糖可保护缺血诱发的急性肾衰竭大鼠的肾功能，其机制可能与增加肾血流量、促进肾小管修复再生有关[20]。

3.2对肾纤维化的影响 吴冀宁等[21]观察了虫草多糖对单侧输尿管梗阻小鼠肾小管上皮-转化间充质的影响，发现虫草多糖能增加肾小管上皮表型标志物表达、减少肾小管α平滑肌肌动蛋白和整合素连接激酶的表达，提示其可能通过下调整合素连接激酶抑制肾小管上皮-转化间充质，进而减轻肾间质纤维化。

4 调节肝脏功能

4.1对肝细胞的保护效应 郑贤林等[22]报道，蚕蛹虫草菌丝体多糖可降低氢化可的松诱导肝损伤小鼠的血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶水平，降低丙二醛水平，改善肝窦淤血、肝索排列紊乱等病理征，减轻因脂质过氧化加剧造成的肝细胞损伤。体外研究发现，虫草多糖可剂量依赖性抑制四氯化碳致肝细胞损伤后转氨酶的异常释放，提高细胞存活率[23]。

4.2对肝纤维化的影响 李风华等[24]在二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型研究中发现，人工虫草多糖组分C12可明显减少肝组织羟脯氨酸含量，改善胶原增生和纤维间隔形成发挥抗肝纤维化作用。颜吉丽等[25]报道，虫草多糖在0.5～40 mg/L范围内可显著地抑制大鼠肝星状细胞增殖，浓度和时间依赖性抑制与肝纤维化密切相关的核因子κB的活性，下调肿瘤坏死因子α蛋白及其mRNA的表达。提示虫草多糖可通过阻断核因子κB与肿瘤坏死因子α恶性循环，抑制肝星状细胞激活而抗肝纤维化。

5 血糖调节作用

黄志江等[26]首次观察到,人工虫草菌丝多糖(腹腔注射 50 mg/kg)对正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠均有显著的降血糖效应，且对高血糖鼠的降糖作用强于正常鼠。然而，人工虫草多糖(口服 600 mg/kg)对正常动物血糖没有明显影响，但能显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平。还发现该多糖对高糖诱导胰岛素抵抗脂肪细胞的胰岛素刺激葡萄糖摄取的能力有明显促进作用，提示人工虫草多糖降血糖作用可能与促进外周组织的葡萄糖代谢有关[26]。

6 抗氧化与清除自由基作用

虫草属菌物是抗氧化和清除自由基的天然药源。Li等[27]利用黄嘌呤氧化酶测定法、溶血诱导法和脂质过氧化法测定并证实天然虫草水提物具有很强的抗氧化能力，分离纯化水提物获得的精制多糖可使抗氧化活性提高10～30倍，进一步证实虫草多糖是抗氧化的主要成分。另一个研究组从冬虫夏草分离得到相对分子质量为210×103的杂多糖能显著抑制H2O2诱导肾上腺嗜铬细胞瘤源神经细胞株(PC-12)生成丙二醛、降低抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛)活性变化，保护细胞免受H2O2损伤[28]。孟兆丽等[29]考察了蛹虫草多糖乙醇沉淀所得三种多糖CMP(cordyceps multi-polysaccharide)40、CMP-60、CMP-80清除自由基的能力，显示不同组分的抗氧化能力与平均相对分子质量成正比，推断可能是相对分子质量较大的多糖空间结构更为复杂，形成更多分支和空腔，有助于对自由基的清除。

7 延缓衰老作用

李连德等[30]研究了虫草发酵产物中提取的14种不同多糖对果蝇平均寿命的影响，发现不同来源的多糖对果蝇寿命均有延长作用，其中地顶孢霉AT01来源的多糖效果十分显著。这一发现得到王菊凤等[31]研究的支持，该研究组还发现低剂量虫草多糖对高龄段果蝇生命期望值延长效应尤为明显，提示小剂量蛹虫草多糖对老龄果蝇的生命力有显著的促进作用。安康等[32]在D-半乳糖诱导衰老模型上测定小鼠抗氧化能力，发现喂予虫草的小鼠体质量和肝脾指数均得以恢复，血浆抗氧化酶活性明显提高、丙二醛水平明显降低，提示虫草多糖可通过增强机体免疫功能和清除自由基双重途径实现延缓衰老功效。

8 小 结

随着中药产业的国际化，冬虫夏草及其制剂作为药品或保健品销售与使用,得到了广泛认同，虫草多糖更以成分确切、活性广泛而显示出良好的研发及应用前景，但是暂未明确的分子结构和空间构象限制了其效用机制的阐释。相信随着多糖高级结构分析和高效提纯技术的发展，虫草多糖的研究将得以深化，其药用价值将得以广泛、深入地发掘，进而促进这一传统药物的应用。

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