抗磷脂抗体综合征合并神经系统损害1例

郑梅梅，张星虎

1 病例介绍

患者，女性，48岁，因“头痛伴左侧手指疼痛麻木8周，进行性肢体无力1个月”以“脑梗死”于2012年6月1日入我院。8周前，患者无明显诱因出现头痛、发热（38℃），伴有左侧指端发凉、苍白、疼痛、麻木，头痛为持续性闷痛，可忍受，以双侧前额明显，无四肢无力，自服头孢氨苄12 d（具体剂量不详），头痛进行性加重，精神差，影响日常生活。在外院行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）（2012-04-24）示双侧额叶脑梗死，考虑“脑梗死”，予阿司匹林、辛伐他汀等药物治疗，头痛减轻，1个月前逐渐出现左侧伸腕无力，持物不能，否认左下肢和右侧肢体无力，头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）（2012-05-02）示脑内多发亚急性梗死灶，给予抗血小板、改善循环、扩容治疗，头痛好转，但左上肢肌力进行性下降，23 d前肌力降至1级，精神状态逐渐变差，17 d前右手指不能伸直，12 d前出现左下肢无力，走路拖拽，伴左眼视物模糊，否认视物成双、头晕、饮水呛咳、吞咽困难和四肢抽搐等。9 d前来我院就诊，为进一步诊治，以“脑梗死”收入我院。

既往史：10年前无明显诱因出现双下肢肿痛、皮肤变红、变紫，行B超检查（结果不详）后考虑“血栓性静脉炎”，予华法林抗凝治疗，2个月后疼痛肿胀好转，继续口服华法林6 mg qd，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）监测不详，目前遗留双小腿色素沉着。高血压病史5年，间断口服卡托普利，不规律监测血压，维持在110～160 mmHg/60～90 mmHg。糖尿病病史2年，间断口服二甲双胍缓释片，餐后血糖控制在9～11 mmol/L。否认冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动和脂蛋白代谢紊乱病史。磺胺类药物过敏。不吸烟饮酒。

生育史、家族史：2次人工流产史，否认自然流产等。其父有脑梗死及高血压病史，其母有高血压病史。否认家族卒中史。

入院查体：体温37℃，血压146/78 mmHg（右上肢），119/66 mmHg（左上肢），脉搏92次/分，呼吸18次/分。左侧锁骨下、双侧颈动脉听诊区可闻及血管杂音。心率92次/分，律齐，未闻及病理性杂音；双肺听诊呼吸音清；双下肢可见散在色素沉着。神经系统专科查体：神清语利，记忆力、计算力、空间定向力、时间定向力和逻辑思维能力下降。双侧视力粗测正常，眼底未窥入。双侧瞳孔等大等圆，直径5 mm，对光反应灵敏，双侧眼动充分，无凝视，未见眼震，双侧额纹对称，左鼻唇沟稍浅，伸舌居中，咽反射存在，饮水试验正常。左上肢呈屈曲位，手指屈曲，左上肢肌力1级，左下肢肌力3级，右侧肢体肌力5－级。左侧肌张力稍高，左侧腱反射活跃，双侧巴氏征阳性。感觉查体未见明显异常。脑膜刺激征阴性。简易精神状态检查量表（Minimental State Examination，MMSE）评分：16分。

辅助检查：

实验室检查：血常规（2012-06-02）：红细胞3.49×1012/L，血红蛋白95 g/L，余正常；红细胞沉降率：110 mm/h；血脂：低密度脂蛋白胆固醇2.3 mmol/L（1.5～3.1 mmol/L）；超敏C反应蛋白：15.8 mg/L（0～1 mg/dl）；血清同型半胱氨酸18 μmol/L（0～15.9 μmol/L）；糖化血红蛋白6.3%。肿瘤系列未见异常。凝血系列：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）14.1 s、INR 1.21、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）165.2 s、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）6.89 g/L、凝血酶时间（thrombin time，TT）18.4 s；凝血复查（2012-06-09）：INR 1.18，（2012-06-21）：INR 1.18。易栓症（2012-06-04）：狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）76.5 s（27～41 s）；抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，ACL）IgG＞120 U/ml，抗β2糖蛋白1抗体（β2glycoprotein 1，β2GP1）112 RU/ml，均明显升高；抗核抗体、抗中性粒细胞抗体谱、免疫球蛋白IgG、补体C3、补体C4正常（2012-06-12）。

头颅MRI及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）检查（2012-05-25）：双侧顶枕叶、右颞叶皮层下多发异常信号，T2加权像（T2weighted imaging，T2WI）呈高信号，DWI呈高信号。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）未见异常（图1）。

颈部血管超声（2012-06-08）：双侧颈总动脉远段斑块形成，右侧为7 mm×4 mm强回声扁平斑块，左侧为9 mm×6 mm不均匀回声斑块，考虑为斑块内出血。

超声心动图（2012-06-08）：主动脉弓钙化斑块形成。

双下肢静脉超声（2012-06-18）：左侧股静脉血栓形成（部分再通）；双侧小腿皮下软组织水肿。

入院诊断：脑梗死

双侧颈内动脉系统

椎基底动脉系统

多发性大动脉炎可能性大

高血压病2级 高危分层

2型糖尿病

高同型半胱氨酸血症

血栓性静脉炎

图1 头颅磁共振成像

诊疗经过：入院后给与患者氯吡格雷75 mg qd、阿司匹林100 mg qd及阿托伐他汀钙20 mg qd口服，并给予对症、降糖、肢体功能康复锻炼等措施。患者入院后3 d出现性格改变和烦躁，伴有双下肢不自主抖动。住院11 d给予低分子肝素0.4 ml q12h，继续给予氯吡格雷口服。入院后16 d出现双耳廓紫癜，20 d加用华法林3 mg qd抗凝，28 d加用甲基强的松龙80 mg qd、环磷酰胺0.2 g每周2次调节免疫治疗。使用环磷酰胺3 d后肝酶升高，停用，给予硫唑嘌呤100 mg qd及羟氯喹0.2 g qd。治疗50 d后患者自觉左下肢力量有所恢复，未再出现精神症状和肌阵挛，查体：神清，高级皮层功能较前好转（MMSE评分20分），左上肢肌力1级，左下肢肌力5－级，右侧肢体肌力5－级。左侧腱反射活跃，双侧巴氏征阳性。感觉查体未见明显异常。住院51 d患者出院，出院后继续口服强的松60 mg并逐渐减量，同时继续服用免疫抑制剂、抗凝、抗血小板聚集药物。随访3个月，患者病情无加重，左上肢可抬起至胸前，其余无明显改善。

出院诊断：脑梗死

双侧颈内动脉系统和椎基底

动脉系统

抗磷脂抗体综合征

高血压病2级 高危分层

2型糖尿病

高同型半胱氨酸血症

2 讨论

该患者存在高血压和糖尿病等动脉粥样硬化的危险因素，且血压血糖控制不佳，颈部血管超声示左侧颈总动脉远端存在单发不均匀回声斑块，但头MRA未见颅内血管局限性狭窄，主动脉弓仅存在钙化斑块，且该患者为颅内多发梗死灶，累及左右大脑半球和前后循环，左侧颈总动脉斑块无法导致患者影像学表现。超声心动图未见心脏内血栓形成或结构异常，因此病因可除外动脉粥样硬化性脑梗死和心源性栓塞。根据患者影像学表现也可除外穿支动脉病。因此需要考虑少见病因。

该患者根据2009年Lim等提出的诊断标准确诊为抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）[1]。APS是一种免疫介导的以抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLA）阳性为特征的疾病[2]。下肢深静脉血栓形成、流产、缺血性卒中是最常见的临床表现。脑血管事件包括短暂性脑缺血发作和缺血性卒中是最典型的动脉血栓形成导致的临床表现[3]。APS导致的缺血性卒中可以是单一病灶、多发病灶和反复出现的。前后循环供血范围均可受累，大脑中动脉供血范围更易受累[4]，皮层下梗死最常见。该患者病灶多发，双额顶枕叶、右颞叶皮层下均可见病灶。发病机制考虑为高凝状态导致的动脉原位血栓形成。血小板因子4（platelet factor 4，PF4）与β2GP1二聚体组成的复合物PF4-β2GP1可被β2GP1抗体识别并与之结合，通过激活血小板导致血栓形成。另外，aPLA也可诱导组织因子的过表达从而激活外源性凝血途径，通过诱导促炎因子和黏附分子的表达诱导内皮细胞进入易栓状态[5]。也有专家提出，APS可能导致脑动脉主干或其分支动脉狭窄甚至闭塞，如颈内动脉颅外段狭窄，从而引起脑梗死[6]。

该患者在发病后1月余才确诊为APS并给与抗凝和免疫治疗，未得到及时诊治。因此在临床工作中，若青年女性出现其他原因无法解释的中枢神经系统受累的表现且合并血栓性静脉炎或不明原因流产时应考虑该病的可能性，并及时行抗磷脂抗体检测，确诊后可给与抗凝、抗血小板聚集、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。

1 Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009:233-239.

2 Muscal E, Brey RL. Antiphospholipid syndrome and the brain in pediatric and adult patients[J]. Lupus,2010, 19:406-411.

3 Etemadifar M, Dehghani L, Tahani S, et al.Neurological manifestations in patients with antiphospholipid syndrome[J]. Iran J Neurol, 2013,12:172-175.

4 Provenzale JM, Barboriak DP, Allen NB, et al.Patients with antiphospholipid antibodies:CT and MR findings of the brain[J]. AJR Am J Roentgenol, 1996,167:1573-1578.

5 Carecchio M, Cantello R, Comi C. Revisiting the molecular mechanism of neurological manifestations in antiphospholipid syndrome:beyond vascular damage[J]. J Immunol Res, 2014, 2014:239398.

6 Anand P, Mann SK, Fischbein NJ, et al. Bilateral internal carotid artery occlusion associated with the antiphospholipid antibody syndrome[J]. Case Rep Neurol, 2014, 6:50-54.