经颅彩色多普勒超声对帕金森病的诊断价值

许晓燕，宋晓南，邢英琦

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又名震颤性麻痹（shaking palsy），是一种常见的中老年神经系统变性疾病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征[1]。

随着人口老龄化的发展，PD的早期诊断及治疗日渐重要。目前临床工作中主要以临床症状作为帕金森诊断的标准，辅助检查手段主要有正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、经颅双功能彩色多普勒超声（transcranial color-coded duplex sonography，TCCS）、嗅觉定量检测、鱼际肌震颤频率检查、急性美多巴反应试验。本文就TCCS对PD的诊断价值做如下综述。

1 经颅双功能彩色多普勒超声

1.1 TCCS的功能 在20世纪80年代初，经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）技术被广泛用于常规脑血管病的诊断，例如脑血管狭窄、动静脉畸形等。随着人们对超声技术认识的不断深化，TCCS开始作为脑血管疾病诊断的手段之一[2]。TCCS一般采用2～4 MHz的相控阵探头，其检测常用高端机型，目前国内外多选用飞利浦IU22、SONOS4500、SONOS5500。通常的检查部位有颞窗、枕窗、眼窗、额窗。在TCCS检查中常用的轴向切面包括经中脑切面、经脑室中线切面、经丘脑切面，常用的冠状切面有前冠状切面、中冠状切面、后冠状切面。在2007年由Walter等[3]提出中脑切面可以观察到黑质、红核及脑干中缝核。

1.2 TCCS对帕金森病的诊断意义 PD的典型临床表现是静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍。Braak病理学分期将PD分为6期：①运动前期——出现嗅觉障碍；②运动前期——出现失眠、情感障碍、头痛、运动减少；③运动前期——出现色觉异常、体温调节障碍、认知障碍、抑郁；④运动期——出现临床典型的四主征；⑤运动期——出现运动症状的波动，易疲劳；⑥运动期——出现错觉、视幻觉、痴呆、精神症状[4]。可见PD患者出现临床经典的运动症状时已到病理分期的第4期。因此，在PD的早期阶段对其做出正确诊断显得尤为重要。因此用TCCS对黑质进行探查，以求在帕金森患者黑质病理改变的同时检测到其回声的改变，为疾病的早期诊断提供可靠的信息。

1.2.1 TCCS检测黑质的方法Isabel等[5]的一项研究中，评估了TCCS测量中脑区域对鉴别PD和进行性核上性麻痹的价值。此研究中的机器机型是东芝Aplio XG（东京，日本2008），2.5 MHz的相控阵探头，在B型模式下通过颅骨颞窗进行操作。这个超声系统的参数选择为：穿透深度为14～16 cm，动态范围为45～55 dB，增益补偿和亮度为自动调节。在平行于眶耳线的轴位扫描平面上。在这个平面上中脑结构看起来像无回声的蝴蝶状（图1），被轴位高回声的脑脊液环绕。将此图像放大、冻结并保存。中脑区域随后被光标所描记，然后计算机自动计算其面积。为了评估第3脑室，应该在测量中脑平面的基础上向上倾斜移动10°～20°，然后会看到一个被两条高回声的亮线环绕的无回声结构即第3脑室。将图像放大、冻结、保存，然后移动光标分别标记身体同侧和对侧的两条亮线，测量两条线之间的最小垂直距离（图2）。

另外来自荷兰马斯特里赫特大学神经内科的Angela等[6]做的一项研究中，对那些未被确诊的但有帕金森症状的患者行TCCS检查检测其黑质，并对TCCS诊断的准确性做出评估。在此项研究采用两种不同的方法对黑质进行评估：第一，是否有明显能识别的黑质结构（定性方法）；第二，手动圈定黑质区域，自动测量其回声信号的强弱（定量方法），这种方法仅仅适用于那些高回声区域正好出现在解剖学上典型的新月形的位置。Angela指出应该双侧都分别测量黑质。

图1 中脑区域，蝴蝶形区域内为中脑

图2 第3脑室，两条亮线中间为第3脑室

2 TCCS对帕金森病的鉴别诊断

90%的帕金森患者黑质超声存在异常，而只有10%的健康人群黑质超声存在异常[7-8]。一项前沿性的研究表明，以黑质异常高回声≥0.20 cm2为诊断的金标准，TCCS诊断的特异性为83.4%，敏感性为97.7%，阳性预测值为92.9%，准确率为88.3%[9]。另一项研究对199例帕金森患者和201例对照组健康人进行了TCCS检查，并且同样以黑质异常高回声≥0.20 cm2为诊断的金标准，研究表明其敏感性为95%，特异性为96%[10]。黑质高回声的存在与发病年龄大小和病程长短有关，而与其症状及疾病的严重程度无关。黑质高回声改变与年龄呈负相关，即发病年龄越小，黑质高回声区域的面积越大[11]，但是回声面积在整个病程中并没有改变[12]。

在疾病的早期，若TCCS检测到的黑质为高回声则提示原发性PD；若黑质为低回声，伴随豆状核高回声，则提示为非典型的帕金森综合征；若黑质高回声，伴随豆状核高回声多提示进行性核上性麻痹或多系统萎缩的帕金森型。其阳性预测值在96%以上[13]。72%～82%多系统萎缩和进行性核上性麻痹患者的豆状核有高回声改变，而只有10%～25%的帕金森患者有此特征[14]。进行性核上性麻痹患者中的1/3患者黑质呈高回声，并且多数能被检测到第3脑室增宽（＞10 mm）。约90%的皮质基底节变性患者其高回声改变为双侧且显著性增高，可以此与进行性核上性麻痹鉴别[13，15]。在西班牙巴伦西亚比拉诺瓦阿尔瑙医院神经内科的Isabel等[5]的一项研究中，进行性核上性麻痹患者中脑区域的面积较小（3.58 cm2vs 5.28 cm2，P＜0.001），中脑区域面积≥4.27 cm2能够鉴别PD和进行性核上性麻痹，其阳性预测值为100%。进行性核上性麻痹患者中的理查德森综合征型较帕金森叠加进行性核上性麻痹型的第3脑室宽度要宽（9.57 mm vs 7.00 mm，P=0.01），但是两种分型的中脑区域测量没有明显的差异。

PD和原发性震颤在临床症状上，都是多为老年发病，主要症状是震颤，但原发性震颤患者无运动减少、肌张力增高及姿势反射障碍。Budisic等[16]的一项研究表明，对PD患者和原发性震颤患者分别进行TCCS检查，PD患者的黑质强回声比例及强回声面积大于原发性震颤患者。

Venegas-Francke[17]指出：与原发性帕金森患者相比，绝大多数的血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）患者黑质区域无高回声；经TCCS检查后，与非典型帕金森综合征患者相比，血管性帕金森综合征患者的基底节区域为正常回声；TCCS还能够检测到血管的狭窄程度，对于诊断血管性帕金森综合征有特异性。因此TCCS有助于帕金森病和血管性帕金森病的鉴别诊断。

3 TCCS的优势与局限性

3.1 TCCS的优势 目前PET和SPECT是国外应用广泛的诊断PD的工具，但由于其在临床中的高成本以及造影剂在体内半衰期短，而使用受限。SPECT在临床虽然广泛使用，但在对PD的鉴别诊断上没有达成共识[18]。在Vlaar等[18]的研究中，收集了45例PD或非典型PD患者，对他们分别进行SPECT和TCCS检查，发现95%的患者在行TCCS检查中发现异常的，在SPECT检查中也出现异常。TCCS与SPECT检查相比价格更低廉且对患者是无创的。

CT和MRI作为最常用的两种辅助检查手段，为PD的诊治提供了方便。然而，在PD的早期阶段，CT和MRI对于显示脑实质深部的改变并不敏感，TCCS则能在早期发现脑内异常回声[19]。MRI对金属离子在脑内沉积的早期阶段并不敏感，只有当金属离子沉积到一定量时才能在MRI上显像，而TCCS则可以在金属离子尤其是铁、锰等离子沉积早期阶段即可以显示出高回声[20]。并且在实际临床操作中，MRI对于存在静止性震颤的患者成像受限，而在TCCS操作过程中可以将探头固定在颞窗，从而避免不自主运动产生的影响。

嗅觉障碍作为PD的早期症状已经逐渐引起人们的重视。嗅觉功能测定是非侵入性的，但由于其耗时，并且该检查还与患者的感觉敏感性及配合程度有关，另外也受呼吸道炎症病变的影响，因此其在临床上应用受限。Swaantje Casjens等[21]的一项研究中，研究气味鉴别方法作为支持PD的诊断工具，并且研究了一种气味速测法来评估嗅觉损伤程度。PD患者很少拥有正常嗅觉（12种以上的气味被用来实验，16.8%），通常用7种气味来鉴别，然而用12种气味可以提高其鉴别率。有肌强直的PD患者嗅觉障碍的发生率是无肌强直的PD患者的2倍。疾病的严重性与嗅觉障碍损伤的程度相关。与年龄相关的嗅觉障碍在PD患者身上表现更是突出。在PD患者和对照组中，咖啡、薄荷和茴香有最大的鉴别意义。然而，在对PD患者进行嗅觉功能评估时，需排除合并鼻和鼻窦病变、头部外伤、近期上呼吸道感染、癫痫和酒中毒等。多次重复检查后，可出现嗅觉疲劳，影响评估结果。TCCS的可重复性强，并且对患者无刺激性。

李伟等[22]的一项关于急性美多巴反应的试验表明，其诊断PD的敏感性为83.3%，特异性为61.5%，阳性预测值为66.7%。然而，在临床上患者的依从性、可行性欠佳。张丽娜等[23]做的一项关于鱼际肌震颤频率检查对于PD诊断的研究，结果发现，PD患者的震颤频率在4～8次／秒者所占百分比明显高于血管性PD和原发性震颤患者，目前临床上已经将震颤频率在4～8次／秒视为PD的支持表现。但目前临床上开展少，也有待进一步研究提供更多证据。

综上，TCCS具有无创、经济、易于操作、可重复性强、检查时间短、检查时无需镇静药物完全制动等多个优点，因此TCCS可以用作诊断PD的主要辅助检查手段。

2.2 TCCS的局限性 TCCS检查黑质时需通过中脑切面，即必须通过颞窗探查，因此颞窗的穿透性决定了检查的可行性。颞窗的穿透性受年龄、性别、种族的影响[24]。有研究表明白种人有5%～10%的人因颞窗穿透不良而不能探查中脑结构，尤其是老年女性，因为其绝经后雌激素分泌减少，出现颞窗穿透不良较同龄男性患者多见[3]；亚洲人中有15%～30%的人因颞窗穿透不良而不能检测到黑质[25]。

超声检查是一项实时检查项目，并且TCCS探查黑质是一项二维实时操作检查，与检查者的技术和经验相关。在Berg等[8]的团队中，具有脑血管超声工作经验者需要经行1～3周的经颅脑实质超声培训，无经验者则要进行8周的培训才能达到一定的熟练程度。

Andrius等[26]的研究结果表明自动细化分析的技术与手动测量中脑的吻合率是（73.10±7.45）%。对于黑质区域的自动细化分析结果显示，这个区域能够被相当准确地测量，但是结果的准确性与成像质量有关。但评估这项自动分析技术的准确性没有统一的金标准（两位专家由于工作经验的不同对于黑质区域的测量存在不同）。因此这项技术对诊断的可靠性仍然存在争议。

4 展望

TCCS无创、经济、易于操作、可重复性强、检查时间短、检查时不必完全制动的优点使其将成为黑质纹状体系统受损的筛查工具，为PD的早期诊断及治疗提供方便。然而，对于黑质位置的准确定位仍然没有一个金标准，并且国内研究TCCS对于PD的诊断价值尚处于起步阶段，样本量还很小。我国作为人口大国，现在人口老龄化的问题已日趋明显，因此，有必要进一步扩大样本量对TCCS对PD的诊断价值进行探索，并且研究一种测量方法能准确定位黑质，对其回声、面积或者体积都能有一个更准确的评估，以期早期治疗，延缓PD带来的远期神经功能损伤。

1 贾建平, 崔丽英. 神经病学[M]. 第6版. 北京:人民卫生出版社, 2008:273-274.

2 Tateishi Y, Iguchi Y, Kimura K, et al. Contrastenhanced transcranial color-coded duplex sonography criteria for basilar artery stenosis[J]. J Neuroimaging,2008, 18:407-410.

3 Walter U, Behnke S, Eyding J, et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders:State of the art[J]. Ultrasound Med Biol, 2007, 33:15-25.

4 邱会卿, 顾平, 樊文峰. 经颅脑实质超声诊断帕金病的临床应用[J]. 临床误诊误治, 2011, 24:92-94.

5 Sastre-Bataller I, Vázquez JF, Martínez-Torres I, et al. Mesencephalic area measured by transcranial sonography in the differential diagnosis of parkinsonism[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2013,19:732-736.

6 Bouwmans AE, Vlaar AM, Mess WH, et al.Specificity and sensitivity of transcranial sonography of the substantia nigra in the diagnosis of Parkinson's disease:prospective cohort study in 196 patients[J].BMJ Open, 2013, 3:pii:e002613.

7 Weise D, Lorenz R, Schliesser M, et al. Substantia nigra echogenicity:A structural correlate of functional impairment of the dopaminergic striatal projection in Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2009, 24:1669-1675.

8 Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders[J]. Lancet Neurol, 2008,7:1044-1055.

9 Gaenslen A, Unmuth B, Godau J, et al. The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson's disease:a prospective blinded study[J]. Lancet Neurol, 2008,7:417-424.

10 Mehnert S, Reuter I, Schepp K, et al. Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease[J].BMC Neurol, 2010, 10:9.

11 Huang YW, Jeng JS, Tsai CF, et al. Transcranial imaging of substantia nigra hyperechogenicity in a Taiwanese cohort of Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2007, 22:550-555.

12 Walter U, Klein C, Hilker R, et al. Brain parenchyma sonography detects preclinical parkinsonism[J]. Mov Disord, 2004, 19:1445-1449.

13 Walter U, Dressler D, Probst T, et al. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson disease[J].Arch Neurol, 2007, 64:1635-1640.

14 Behnke S, Berg D, Naumann M, et al. Differentiation of Parkinson's disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005, 76:423-425.

15 Okawa M, Miwa H, Kajimoto Y, et al. Transcranial sonography of the substantia nigra in Japanese patients with Parkinson's disease or atypical parkinsonism:clinical potential and limitations[J].Intern Med, 2007, 46:1527-1531.

16 Budisic M, Trkanjec Z, Bosnjak J, et al. Distinguishing Parkinson's disease and essential tremor with transcranial sonography[J]. Acta Neurol Scand, 2009,119:17-21.

17 Venegas-Francke P. Transcranial sonography in the discrimination of Parkinson's disease versus vascular parkinsonism[J]. Int Rev Neurobiol, 2010, 90:147-156.

18 Vlaar AM, de Nijs T, van Kroonenburgh MJ, et al.The predictive value of transcranial duplex sonography for the clinical diagnosis in undiagnosed parkinsonian syndromes:comparison with SPECT scans[J]. BMC Neurol, 2008, 8:42.

19 Zecca L, Berg D, Arzberger T, et al. In vivo detection of iron and neuromelanin by transcranial sonography:a new approach for early detection of substantia nigra damage[J]. Mov Disord, 2005, 20:1278-1285.

20 Niehaus L, Boelmans K. Diagnosis of Parkinson's disease-transcranial sonography in relation to MRI[J].Int Rev Neurobiol, 2010, 90:63-79.

21 Casjens S, Eckert A, Woitalla D, et al. Diagnostic value of the impairment of olfaction in Parkinson's disease[J]. PLoS One, 2013, 8:e64735.

22 李伟, 冯涛, 王拥军, 等. 急性美多巴反应试验诊断帕金森病的灵敏度及特异度研究[J]. 临床内科杂志,2008, 25:603-605.

23 张丽娜, 朱海峰, 秦荣凤, 等. 帕金森病早期诊断的临床研究[J]. 中国医药指南, 2012, 10:46-47.

24 Godau J, Wevers AK, Gaenslen A, et al. Sonographic abnormalities of brainstem structures in restless legs syndrome[J]. Sleep Med, 2008, 9:782-789.

25 Tsai CF, Huang YW, Yip PK. Transcranial color-coded sonography helps differentiation between idiopathic Parkinson's disease and vascular parkinsonism[J]. J Neurol, 2007, 254:501-507.

26 Sakalauskas A, Luko☒evi ius A, LaukaitK, et al.Automated segmentation of transcranial sonographic images in the diagnostics of Parkinson's disease[J].Ultrasonics, 2013, 53:111-121.

【点睛】

经颅双功能彩色多普勒超声可以通过黑质、豆状核、第3脑室等结构的回声强度和范围特点对帕金森病做出早期诊断和鉴别诊断，但目前尚无统一的标准。