IMP3在子宫内膜癌中的表达及意义

杨拥军　张秀琳　谭庆民

【摘要】 目的 探讨胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3（insulin-like growth factorⅡmRNA binding protein3， IMP3）在子宫内膜癌中的表达及意义。方法 选取子宫内膜癌70例， 包括子宫内膜样癌52例及子宫浆液性腺癌18例， 采用免疫组化Envision法检测IMP3的表达， 同时对不同组织学类型及分级的肿瘤中IMP3的表达进行比较。结果 IMP3的++以上表达率在子宫内膜样癌与浆液性腺癌中分别为17.3%与88.9%， 差异有统计学意义（P<0.01）；在高、中、低分化子宫内膜癌中的表达率分别为16.1%、31.8%及70.5%， 高中分化组与低分化组相比差异有统计学意义（P<0.05）。结论 IMP3在子宫内膜癌中的过度表达主要出现在浆液性腺癌中， 并与肿瘤的恶性生物学行为相关。IMP3检测有助于子宫内膜癌的鉴别诊断及预后评估。

【关键词】 子宫内膜癌；IMP3；免疫组织化学

子宫内膜癌（endometrial carcinoma， EC）是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一。Bokhmann[1]于1983年根据临床病理特征将其分为两种类型：I型与雌激素过高相关， 约85%～90%， 以内膜样癌（endometrial endometrioid carcinoma， EEC）为主， 进展缓慢， 预后较好。Ⅱ型多继发于萎缩性子宫内膜， 约10%～15%， 以浆液性腺癌（endometrial serous carcinoma， ESC）为主， 少部分为透明细胞癌；肿瘤细胞分化差， 预后差。分子生物学研究证实两型EC在基因改变上存在差异[2]， 多种新的分子标记也逐渐应用于EC的研究中[3]。

胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3（insulin-like growth factorⅡmRNA binding protein3， IMP3）是胰岛素样生长因子Ⅱ信使RNA结合蛋白家族（IMPs）的成员之一， IMP3基因被证实在多种肿瘤中过度表达。本研究观察IMP3在EC中的表达， 探讨其在肿瘤发生进展， 早期诊断及预后评估中的意义。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集辽宁省东港市中心医院病理科2005年5月～2013年5月间经手术切除子宫内膜癌70例， 依据镜下形态学改变进行组织学分型、分级。标本均经10%中性福尔马林固定， 常规石蜡包埋。

1. 2 方法 蜡块经4 μm连续切片， Envision二步法免疫组化染色。滴加一抗后37℃孵育2 h， 滴加Envision二抗37℃孵育40 min， DAB显色， 苏木素复染。以已知阳性的乳腺癌组织作为阳性对照， PBS代替一抗为阴性对照。鼠单克隆一抗IMP3及Envision试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

1. 3 结果判断 IMP3阳性染色定位于肿瘤细胞胞浆， 不计染色强度， 以着色细胞量占肿瘤细胞<25%、25%～50%、50%～75%及>75%分别计为-、+、++、+++；并以染色结果≥50%（++）为IMP3过度表达界值。

1. 5 统计学方法 数据使用SPSS 17.0统计软件进行分析， IMP3在研究对象组间的表达差异采用χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 IMP3在不同组织学类型EC中的表达 70例EC包含子宫内膜样癌（EEC）52例（74.3%）与浆液性腺癌（ESC）18例（25.7%）。其++以上阳性表达率在EEC与ESC中分别为17.3%及88.9%（见表1）， 组间差异有统计学意义（P<0.01）。

2. 2 IMP3在不同组织学分级EC中的表达 组织学分级显示高分化癌31例， 中分化22例， 低分化17例。IMP3过表达率分别为16.1%、31.8%及70.5%（见表2）， 高、中分化组间差异无统计学意义（P>0.05）；而中、低分化组间差异有统计学意义 （P<0.05）。

3 讨论

IMP3由580个氨基酸残基组成， 其基因定位于染色体7p11.5。能与IGF-ⅡmRNA leader3的5非翻译区结合， 参与mRNA定位、稳定性、反转录和翻译的调节， 影响IGF-Ⅱ的表达。IGF-Ⅱ作为一种胚胎性生长因子， 通过信号传导促进细胞有丝分裂、抑制凋亡[4]。IGF-Ⅱ蛋白高表达不仅缘于IGF-Ⅱ基因的异常表达， 也可能与IMP3的异常调控有关。同时研究发现IMPs家族基因缺失可导致CD44mRNA的下调。CD44通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）参与细胞与基质间的粘附。因此IMP3不仅可以通过增强IGFⅡ的表达而促进肿瘤细胞增殖， 并可间接通过对CD44、MMP的调控影响肿瘤细胞的浸袭和转移[5]。

IMP3在胚胎形成过程中， 可在发育中的上皮、肌肉等组织中表达， 而在成人组织中未被检测到[6]。IMP3在人类多种肿瘤中过表达， 并且其表达程度与肿瘤的生物学行为密切相关。

本实验观察了IMP3在不同组织学类型EC中的表达情况。结果显示IMP3在ESC中过表达率为88.9%， 与EEC（17.3%）相比差异有统计学意义（P<0.01）。IMP3在ESC中多呈弥漫强阳性， 而在非浆液性癌中则呈局灶弱-中度阳性。证实IMP3作为一种特异性的胞浆标记物主要表达于Ⅱ型子宫内膜癌中， 有助于不同分型EC的鉴别诊断。此外Zheng等[7]还发现IMP3在不同的EC癌前病变中表达不同。在ESC和ECCC的癌前病变子宫内膜腺体异型增生中有约15%的表达， 而在EEC的癌前病变子宫内膜不典型增生过长中均为阴性， 体现出不同类型EC在早期癌变过程存在差异， 并有助于对癌前病变的识别。endprint

本研究观察到在高、中、低分化EC中IMP3的过表达率分别为16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化组与低分化组间差异有统计学意义（P<0.05）。提示IMP3的表达程度与肿瘤的恶性行为及生物学特点密切相关。Vikesaa等[8]也证实IMP3过表达的肿瘤具备更强的侵袭性与转移能力， 预后更差。

IMP3在子宫内膜部的发生与进展中起着重要作用， 其过度表达主要发生在Ⅱ型子宫内膜癌中， 并与肿瘤的生物学行为密切相关。IMP3的检测有助于EC的早期筛查、鉴别诊断及预后评估。

参考文献

[1] Bokhman JV. Two pathogenetie types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol， 1983， 15（1）： 10-17.

[2] Bartosch C， Manuel Lopes J， Oliva E. Endometrial carcinomas：a review emphasizing overlapping and distinctive morphological and immunohistochemical features. Adv Anat Pathol， 2011， 18（6）： 415-437.

[3] 吴焕文，梁智勇，刘彤华，等.子宫内膜癌免疫组化标记物的研究进展.诊断病理学杂志， 2013， 20（3）： 180-183.

[4] Prince SN， Foulstone EJ， zaccheo OJ， et al.Functional evaluation of novel soluble insulin like growth factor（IGF）Ⅱ-specjfic ligand traps based on modified domain 11 of the human IGF-2 receptor. Mol cancer Ther， 2007， 6（2）： 607-617.

[5] Findeis-Hosey JJ， Yang Q， spaulding BO， et al. IMP3 expression is correlated with histologic grade of lung adenocarcinoma.Hum Pathol， 2010， 41（4）： 477-484.

[6] Li C， Rock KL， Woda B A， et al. IMP3 is a novel biomarker for adenocarcinoma in situ of the uterine Cervix： an immunohistoch-emical study in comparison with p16（1NK4a）expression. ModPathol， 2007， 20（2）： 242-247.

[7] Zheng W， Yi X， Fadare O， et al. The oncofetal protein IMP3： a novel biomarker for endometrial serous carcinoma.Am J Surg Pathol， 2008， 32（2）： 304-315.

[8] Vikesaa J， Hansen TV， Jonson L， et al. RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation.Embo J， 2006， 25（7）： 1456-1468.endprint

本研究观察到在高、中、低分化EC中IMP3的过表达率分别为16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化组与低分化组间差异有统计学意义（P<0.05）。提示IMP3的表达程度与肿瘤的恶性行为及生物学特点密切相关。Vikesaa等[8]也证实IMP3过表达的肿瘤具备更强的侵袭性与转移能力， 预后更差。

IMP3在子宫内膜部的发生与进展中起着重要作用， 其过度表达主要发生在Ⅱ型子宫内膜癌中， 并与肿瘤的生物学行为密切相关。IMP3的检测有助于EC的早期筛查、鉴别诊断及预后评估。

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本研究观察到在高、中、低分化EC中IMP3的过表达率分别为16.1%、31.8%及70.5%， 高、中分化组与低分化组间差异有统计学意义（P<0.05）。提示IMP3的表达程度与肿瘤的恶性行为及生物学特点密切相关。Vikesaa等[8]也证实IMP3过表达的肿瘤具备更强的侵袭性与转移能力， 预后更差。

IMP3在子宫内膜部的发生与进展中起着重要作用， 其过度表达主要发生在Ⅱ型子宫内膜癌中， 并与肿瘤的生物学行为密切相关。IMP3的检测有助于EC的早期筛查、鉴别诊断及预后评估。

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[8] Vikesaa J， Hansen TV， Jonson L， et al. RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation.Embo J， 2006， 25（7）： 1456-1468.endprint