右美托咪啶在临床麻醉中应用的研究进展

张 晔(综述)，席宏杰(审校)

(哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，哈尔滨 150086)

右美托咪啶是一种强效的、高选择性的α2肾上腺素受体(alpha-2 adrenergic receptor,α2-AR)激动剂，受体选择性α2∶α1=1620∶1，为可乐定的8倍，具有镇静、镇痛、抗焦虑和交感神经阻滞等作用[1]。右美托咪啶可产生一种类似自然睡眠的镇静状态,即患者可被外界刺激唤醒并配合指令，当刺激消失时又进入睡眠状态，整个过程中该药物对呼吸无明显抑制作用[1]，且具有神经保护作用[2]。术中应用右美托咪啶虽然可能出现窦性心律过慢及低血压等情况，但仍然具有减轻插管及拔管反应，减少术中应激反应，改善麻醉恢复过程，并可以减少镇痛药及其他麻醉药物的用量等优点。近年来，随着术中镇静镇痛的观念不断更新，技术逐步发展，右美托咪啶已经越来越多的应用于临床麻醉中。

1 药理学与药动学

右美托咪啶的蛋白结合率为94%，分布半衰期期(t1/2)约为6 min，清除半衰期约为2 h。右美托咪啶可以通过直接葡萄苷酸化和细胞色素P450代谢，其代谢产物95%随尿液排出，4%随粪便排出。

右美托咪啶已被证实具有镇痛作用，有研究显示右美托咪啶复合应用吗啡用于术后患者镇痛可减少吗啡用量[6]，且右美托咪啶对急性痛和神经病理性疼痛均可产生镇痛作用，其镇痛作用为剂量依赖性[7]。右美托咪啶镇痛的可能机制为抑制脊髓背角神经元电活动来抑制突触前膜,阻止神经末梢递质(如P物质、去甲肾上腺素)释放,从而影响伤害性刺激冲动的传入，以及引起内源性阿片类物质释放等[8]。

右美托咪啶与肾脏的α2-AR结合，减少了突触前膜去甲肾上腺素的释放并且扩张肾血管，从而起到保护肾血流量和肾小球滤过及减少肾缺血/再灌注损伤的作用[9]。右美托咪啶可以增加肝糖原分解，抑制胰岛素释放而引起高血糖症[10]。

2 临床应用

2.1术前用药 由于右美托咪啶良好的镇静和抗焦虑作用，许多研究集中于其术前用药。应用右美托咪啶可以降低气管插管引起的心动过速反应，还可以于术中维持血流动力学的稳定性，同时减少阿片类镇痛药物的用量。Basar等[11]研究了术前单次注射右美托咪啶对气管插管、血流动力学和心血管参数的影响，将40例患者随机分为两组：一组于气管插管前单次注射右美托咪啶0.5 μg/kg，另一组给予等量生理盐水，结果显示右美托咪啶组可以减少硫喷妥钠的用量，同时复苏时间和血流动力学变化与生理盐水组比较差异无统计学意义。

2.2用于ICU镇静 ICU的镇静需要减少护理干预的不适和增加对机械通气的耐受度等。右美托咪啶已被美国食品药品管理局批准用于ICU气管插管患者以延长机械通气时间，应用时间不超过24 h。于ICU持续输注右美托咪啶，可以缩短患者在ICU停留的时间和拔管时间[12]。

2.3神经外科手术 许多神经外科手术需要患者在手术过程中可以积极配合，如治疗帕金森综合征，需要在刺激深部脑组织评估患者的反应，癫痫的电极植入治疗以及Broca区和Wernicke区周围的手术等[14]。传统的麻醉方式是在手术刺激较强时将麻醉控制到较深层面，然后减浅麻醉将患者唤醒以完成测试和与术者交流，这种麻醉方式往往需要插管，而唤醒患者后需要拔管，而拔管反应可能会增加患者主动脉压力和增加颅内压，增加手术并发症出现。由于右美托咪啶可以提供一种“可唤醒”的镇静且几乎没有呼吸抑制作用，故在术中持续泵注本药可以为神经外科手术提供一种满意的镇静状态。Souter等[15]在对难治性癫痫患者接受清醒开颅手术中进行脑电图定位并切除病灶区时使用右美托咪啶0.2μg/(kg·h)，可以提供满意镇静效果的同时不会抑制癫痫活动。

2.4心血管手术 α2-AR激动剂可以通过抑制手术中的应激反应而降低心血管并发症的发生率。有研究显示，右美托咪定可以抑制猪心肌缺血/再灌注损伤[16]。在冠状动脉旁路移植术中，麻醉和手术的刺激会引起心率和血压的增加，引起儿茶酚胺和其他应激激素的释放，从而导致心肌耗氧量增加、心肌缺血情况加重。Kabukcu等[17]给予20例进行冠状动脉旁路移植术的患者右美托咪啶1 μg/(kg·h)持续泵注10 min后以0.2～0.4 μg/(kg·h)维持，结果显示随着右美托咪啶的静脉输入，心率和平均动脉压较基准值适度下降，并可降低心排血量，且无严重的心动过缓或低血压的情况出现，证实右美托咪啶可以安全地为此类手术提供一个稳定的血流动力学状态。

2.5小儿麻醉 近年来，右美托咪啶越来越多地应用于小儿麻醉。有研究对比了右美托咪啶和丙泊酚用于睡眠呼吸暂停综合征患儿磁共振成像的检查，检查中右美托咪啶组需要呼吸管理和体动的概率均显著低于丙泊酚组，但在麻醉恢复室停留时间长于丙泊酚组[18]。由于在成人神经外科手术取得良好效果，研究者开始尝试将右美托咪啶应用于小儿的神经外科手术[19]。Sanders等[20]的研究显示，右美托咪啶通过抑制异氟烷诱导胱天蛋白酶3在海马的表达，降低了异氟烷对发育中大脑的神经毒性作用。

由于右美托咪定可引起心动过缓及低血压，不推荐其应用于心脏外科手术，但由于其良好的镇静效果及没有呼吸抑制作用，临床尝试将右美托咪定与其他药物联合应用于心脏外科手术。Mester等[21]将右美托咪定与氯胺酮联合应用于小儿心脏导管插入手术，其结果显示，两者联用不仅为该手术提供了满意的镇静状态，且未产生心动过缓等不良心血管反应。

某些临床影像学检查，如CT、磁共振成像需要患儿保持一定体位，但因恐惧等因素患儿多不配合，以往应用丙泊酚和阿片类药物虽可以提供满意的镇静效果，但其呼吸抑制作用较不安全。有研究发现[22]，肌内注射右美托咪定2.4 μg/kg(CT组)、2.9 μg/kg(磁共振成像组)可以提供足够的镇静以完成检查，且肌内注射剂量与不良反应发生率及苏醒时间无明显关系，9例患儿出现血压下降(低于年龄标准血压20%)，无患儿出现心动过缓、高血压、血氧饱和度下降等不良反应

另外，右美托咪啶抑制患儿全麻术后躁动的效果得到了广泛的认可，无论是通过单次静脉注射还是持续输注，右美托咪啶都可以达到较好的抑制患儿躁动的效果；口腔和鼻腔给予右美托咪啶同样可抑制躁动的发生[23]。

由于缺少右美托咪啶于小儿的药动学数据，其应用于小儿的安全性还有待考证,将其应用于小儿时应注意剂量及给药时间(≤24 h)。

3 结 语

[1] Btadley C.Dexmedetomidne-a novel sedative postoperative sedation[J].Intensive Cnt Care Nurs,2000,16(5):328-329.

[2] Cosar M,Eser O,Fidan H,etal.The neuropeotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2009,71(1):54-59.

[3] Scheinin M,Schwinn DA.The locus coeruleus.Site of hypnotic actions of alpha 2-adrenoceptor agonists[J].Anesthesiology,1992,76(6):873-875.

[4] Khan ZP,Ferguson CN,Jones RM.Alpha-2 and imidazoline receptor agonists.Their pharmacology and therapeutic role[J].Anaesthesia,1999,54(2):146-165.

[5] Scheinin B,Lindgren L,Randell T,etal.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal responses to tracheal intubation and reduces the need for thiopentone and preoperative fentanyl[J].Br J Anaesth,1992,68(2):126-131.

[6] Lin TF,Yeh YC,Lin FS,etal.Effect of combining dexmedetomidine and morphine for intravenous patient-controlled analgesia[J].Br J Anaesth,2009,102(1):117-122.

[7] Gunell E,Karabay Yavasoglu NU,Apaydin S,etal.Analysis of the antinociceptive effect of systemic administration of tramadol and dexmedetomidine combination on rat models of acute and neuropathic pain[J].Pharmacol Bioehem Behav,2007,88(1):9-17.

[8] 陈新建，陈彦青.α2-肾上腺素受体激动剂镇静镇痛作用的研究进展[J].医学综述，2011，17(9)：1386-1388.

[9] Kocoglu H,Ozturk H,Ozturk H,etal.Effect of dexmedetomidine on ischemia-reperfusion injury in rat kidneys:a histopathologic study[J].Ren Fail,2009,31(1):70-74.

[10] Angel I,Langer SZ.Adrenergic-induced hyperglycemia in anaesthetized rats:involvement of peripheral alpha 2-adrenoceptors[J].Eur J Pharmacol,1988,154(2):191-196.

[11] Basar H,Akpinar S,Donganci N,etal.The effects of preanesthetic,single-dose dexmedetomidine on induction,hemodynamic,and cardiovascular parameters[J].J Clin Anesth,2008,20(6):431-436.

[12] Jakob SM,Ruokonen E,Grounds RM,etal.Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation:two randomized controlled trials[J].JAMA,2012,307(11):1151-1160.

[13] Riker RR,Shehabi Y,Bokesch PM,etal.Dexmedetomidne vs midazolam for sedation of critically ill patients:a randomized trial[J].JAMA,2009,301(5):489-499.

[14] Frost EA,Booij LH.Anesthesia in the patient for awake craniotomy[J].Curr Opin Anaesthesiol,2007,20(4):331-335.

[15] Souter MJ,Rozet I,Ojemann JG,etal.Dexmedetomidine sedation during awake raniotomy for seizure resection:effects on electrocorticography[J].J Neurosurg Anesthesiol,2007,19(1):38-44.

[16] Yoshitomi O,Cho S,Hara T,etal.Direct peotective effects of dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock,2012,38(1):92-97.

[17] Kabukcu HK,Sahin N,Temel Y,etal.Hemodynamic in coronary artery bypass surgery:effects of intraoperative dexmedetomidine administration[J].Anaesthesist,2011,60(5):427-431.

[18] Mahmoud M,Gunter J,Donnelly LF,etal.A comparison of dexmedetomidine with propofol for magnetic resonance imaging sleep studies in children[J].Anesth Analg,2009,109(3):745-753.

[19] Msurtua MA,Cata JP,Martirena M,etal.Dexmedetomidine for deep brain stimulator placement in a child with primary generalized dystonia:case report and literature review[J].J Clin Anesthe,2009,21(3):213-216.

[20] Sanders RD,Xu J,Shu Y,etal.Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatal rats[J].Anesthesiology,2009,110(5):1077-1085.

[21] Mester R,Easley RB,Brady KM,etal.Monitored anesthesia care with a combination of ketamine and dexmedetomidine during cardiac catheterization[J].Am J Ther,2008,15(1):24-30.

[22] Mason KP,Lubisch NB,Robinson F,etal.Intramuscular dexmedetomidine sedation for pediatric MRI and CT[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(3):720-725.

[23] Silva LM,Braz LG,Modolo NS,etal.Emergence agitation in pediatric anesthesia:current features[J].J Pediatr(Rio J),2008,84(2):107-113.