早产儿脑白质损伤的发病机制及早期诊断方法的新进展

杨 芹(综述)，王少华(审校)

(南华大学深圳福田妇幼保健院儿科，广东 深圳 518045)

早产儿脑白质损伤是一种由于感染、缺氧、缺血等因素引起的脑白质神经胶质细胞损伤，主要发生在胎龄24～35周发育未成熟的早产儿，为早产儿最常见、最严重的脑损伤形式之一。脑白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)是其最严重的结局之一。自19世纪PVL正式命名以来，越来越引起国内外学者的重视。国外有文献报道，早产儿脑损伤在欧美国家发生率为10%～12%[1]；有调查研究表明,超过25%的患儿可出现不同程度的神经发育延迟、协调能力差等,脑瘫发生率也高达10%[2]。即使是未发生脑瘫的患儿，仍有25%～50%在以后的生活中表现出认知障碍和学习能力低下[3]。由于其早期的临床表现多不明显，不利于及时干预及治疗，因此了解其发生机制、尽早诊断显得尤为重要。

1 病因及发病机制

1.1脑血管因素 许多病理学及影像学检查证实，脑白质损伤主要是由于各种原因引起脑室周围组织的供血不足。早产儿脑血管发育尚未成熟，是导致早产儿脑白质损伤发生的主要原因。脑白质血液供应主要是由大脑中动脉的长穿支和短穿支完成(部分来源于前、后动脉)。长穿支由大脑前、中、后动脉延伸，穿透脑皮质和皮质下白质，供应脑室周围深部白质特别是侧脑室角极部外侧的血液，在孕期24～28周开始出现。此期，脑室周围血流分布最少，最易损伤。短穿支则出现较晚，孕32周后数量才逐渐增多，终止于浅表的白质区，与长穿支汇合，使脑室周围的终末动脉血供范围缩小，减少了脑白质的缺血性损伤。有调查研究表明,胎龄越小,出生体质量越低,PVL发生率越高,损伤程度越重,说明脑白质损伤与脑血管的发育成熟度相关[4]。正常情况下，脑血管本身有一定的血流调节能力，以维持脑细胞需要的正常血流量。但早产儿血流的调节能力不足,自动调节范围小，全身血流、血压动力学的改变均易引起脑血管血流的变化，造成缺血/再灌注的损伤[5]。严重的低血压、低碳酸血症、休克、反复的呼吸暂停、酸中毒等一些严重疾病均可引起其自动调节能力受损,使PVL发病率增加[6]。

1.2少突胶质细胞损伤 脑白质的主要组成成分是神经胶质细胞和神经纤维，损伤的主要病理类型为少突胶质细胞(oligodendrocyte,OL)的凝固性坏死，导致脑白质容积减少及脑室扩大。OL主要包括OL前体,不成熟OL以及成熟OL，OL前体又包括早期OL前体和晚期OL前体，其中晚期OL前体是组成髓鞘的前体细胞，在孕23～32周分化最为活跃，对缺血缺氧、应激反应、谷氨酸增多等损伤较成熟OL敏感，此期也是早产儿脑白质损伤的好发期，晚期OL前体的易损性机制尚未完全明确，可能与晚期OL缺乏抗自由基能力、抗氧化等防御机制发育不完善有关[7-8]。缺氧缺血和宫内感染是早产儿脑白质损伤最主要的原因。脑组织发生缺血缺氧(主要是缺血/再灌注)损伤时，会产生大量自由基、谷氨酸。氧自由基通过损伤细胞脂质、阻断遗传物质合成和运输使细胞发生凋亡。谷氨酸损伤OL前体主要通过两种途径：一种是通过激活谷氨酸和胱氨酸的交换，增加胱氨酸的消耗、减少谷胱甘肽合成，以此来减弱细胞对自由基清除，此为非受体途径，称自由基介导的OL前体细胞死亡；另一种是通过控制Ca2+通道的开放，增加Ca2+内流，从而激活脂肪酶、核酸内切酶等，此为受体途径，称OL前体细胞的神经毒性死亡。宫内感染一方面增大早产的概率，另一方面也会产生大量的炎性因子，通过不同途径引发脑损伤[9]，有研究证明，宫内感染可能与Notch信号通路缺口有关[10]。炎性因子在早产儿脑白质损伤中的作用也是目前国内外研究的热门话题。

2 诊断方法

在新生儿早期，单纯依靠患儿的临床表现很难确定早产儿脑白质损伤的发生，因为早产儿本身神经系统体征缺乏特异性，加上全身其他疾病，表现为反应差、肌张力低下等非特异性症状，很难与其他原发疾病症状鉴别，故需早期结合辅助检查进行诊断。

2.1实验室检查 目前，对早产儿脑白质损伤的分子学机制进行研究发现，细胞因子在脑损伤的发生中起到重要作用。在病理学检验中发现细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子α、神经元特异性烯醇化酶(neuron specificenolase，NSE)等在脑损伤区呈高表达状态，且在动物实验中发现细胞因子出现的时间早于临床症状及影像学等检查结果。IL-6在脑组织中主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生，在免疫和炎性反应中发挥重要作用，是免疫-神经-内分泌网络调节的重要分子。不良刺激和病毒感染均能促使IL-6产生增加。另有研究表明，IL-6在中枢神经系统具有神经保护和神经营养作用，是脑缺氧神经细胞死亡的一种重要内生拮抗剂，在正常情况下，IL-6水平极少，当发生脑损伤时，释放量会显著增加[11]。NSE是存在于大脑神经元和神经内分泌细胞内的一种蛋白质，细胞发生缺血缺氧等损伤时，细胞膜的结构和功能受到破坏，NSE便从细胞质中释放出来，进入血液循环及脑脊液，从而其水平升高[12]。NSE为神经元的标志酶，且释放量与脑损伤的程度呈正相关，它是脑损伤的敏感性和特异性指标[13]。有学者对早产儿血清中IL-6、NSE的变化进行研究，发现脑白质损伤患儿血清中IL-6、NSE在损伤急性期显著升高，且与神经功能性缺损呈正相关，可作为评判脑白质损伤程度的指标[14]。Thomas[15]认为IL-1、肿瘤坏死因子α、IL-18在脑白质损伤中起到促进作用，且在脑脊液中水平显著升高。PVL患儿血清IL-18升高，可用于早期诊断PVL[16]。在结合其高危因素、临床表现及常规检查的基础上，动态监测炎性因子、NSE对早期发现早产儿脑白质损伤、早期诊断、提高治愈率具有一定的指导意义，可作为脑白质损伤早期诊断的生化标志物。

2.2影像学检查

2.2.1头颅超声 头颅超声主要用于新生儿大脑图像监测，操作简单便捷、可床旁监测。由于其对患儿影响较少、监测相对安全、需要时可随时重复检查等特点现已成为我国新生儿脑损伤首选的检查方法。头颅超声可监测脑发育的成熟度及脑损伤的进展,对局灶性白质损伤(即典型的PVL)较容易检出，但是对于弥漫性的脑白质损伤的敏感性较差[3]。局灶性脑白质损伤的特点是脑室周围白质的凝固性坏死，导致胶质细胞缺失，囊腔形成，早期表现为局部水肿，一般发生在急性缺血缺氧后6～12 h。超声检查上主要表现为区域回声增强，轻度水肿会在数日(一般在1周)内消失，水肿越严重，发生液化、坏死的概率就会增加，脑损伤就会越严重[17]。超声回声的强弱可判断脑白质损伤的程度，也可检查随时间的变化逐渐进化成的囊性病变(严重者一般3～4周后则有囊腔形成)，也可根据囊性病变发生的位置、大小、程度判断其预后。胎龄<32周，有脑损伤高危因素的患儿生后应进行常规的头颅超声检查，一般在生后3 d和7 d，对于检查异常的患儿要定期随访检查。头颅超声对早期白质水肿较为敏感，但是对于无囊腔形成的脑白质病变漏诊率较大[18]。虽然近年来超声技术不断改良进步，敏感性和特异性也大有提高，并已广泛用于我国新生儿科，但在实际运用中仍具有一定的局限性：成像的质量有赖于操作者的经验和技术，很多部位难以在图像中表露出来，很多脑部异常难以发现。脑白质损伤的检查仍需结合其他检查项目以提高诊断率。

2.2.2头颅CT 头颅CT在脑白质损伤早期水肿阶段可表现为低密度区域信号，一般是在侧脑室前角上外侧，但是由于早产儿本身白质普遍性未髓鞘化而呈低密度表现，因而早期脑白质损伤缺乏特异性,仅在晚期PVL脑室扩大、白质减少有诊断意义[19]。早期CT的应用仅排除颅内出血及其他先天性病变。

2.2.3核磁共振成像 在脑白质损伤的诊断中，磁共振相对于头颅超声敏感性较高，但由于其检查操作时间长、费用较高、检查需搬动患儿、对于危重患儿检查不方便等，在我国脑损伤检测不如头颅超声应用广泛。脑白质损伤的早期表现为组织水肿，而常规的磁共振成像和CT对水肿显示不明显。在局灶性脑白质损伤中，主要被识别的是侧脑室周围短T1信号和短T2信号，但在损伤早期磁共振成像很难识别，损伤后期才表现为高信号。弥漫性的脑损伤中，磁共振成像很难识别，而弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)对早期的病变部位可以显示异常的高信号，对局灶性和弥散性白质损伤均有较好的诊断效果。DWI根据水分子在组织中的运动状态，来反映组织结构的差别。表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)可反映水分子的弥散强度，当受损的脑细胞发生水肿时，水分子的弥散减慢，ADC值降低，DWI则表现为高信号，随后细胞破裂，水分子弥散加快，DWI信号逐渐减弱。而早期磁共振信号正常，随后才出现相应变化。常规磁共振在早期脑白质损伤的诊断上容易发生疏漏。Inder等[20]研究发现在对脑白质损伤的早期诊断方面DWI比常规磁共振更具优势，国内也有学者对DWI诊断脑白质损伤作出类似研究[21-22]，认为DWI更适用于脑白质损伤的急性期诊断，建议监测的时间在生后2～7 d进行。

2.3其他诊断方法

2.3.1振幅整合脑电图 其是一种长时间记录脑电图，并以半对数形式输出,以反映大脑背景活动整体水平的无创性脑功能监护方法，目前已成为一种评估脑皮质状态的重要工具。近年来振幅整合脑电图已逐渐广泛用于新生儿重症监护室，评估新生儿脑功能状态、早产儿脑发育成熟度、胎龄预测、缺血缺氧性脑病、脑室内出血等脑损伤行疾病及亚低温指导治疗等。电极P3、P4放置的顶叶位置，即大脑血液供应的边境“分水岭区”，也是脑白质的好发区域[23]。脑电图在发现PVL的病理学特点中扮演重要的角色，活跃的尖波、棘波在早期监测PVL中有重要价值，但在轻度PVL中敏感性不足。振幅整合脑电图可对生后24 h的新生儿预测缺氧对其影响及神经系统发育的成熟度。对于PVL患儿急性期异常脑电图出现在生后1～4 d，慢性阶段的异常出现稍迟，一般在生后5～14 d[24]。脑白质损伤的患儿脑电图主要表现出脑电背景活动抑制、持续性低电压、爆发活动延长、波形紊乱等。由于其操作简单，无需专业人员操作，容易读图，可以像监测心电、血压一样实时监测而被逐渐广泛应用，且至今尚无报道指出对新生儿有不良反应。它提供了其他辅助检查无法获得的信息，对早产儿PVL的早期诊断的灵敏度和特异度也较高[19]，但脑白质损伤的确诊仍需结合影像学的检查结果。振幅整合脑电图目前正被越来越多的新生儿科医师接受和研究，未来在新生儿重症监护室应用将有很大前景和空间。

2.3.2近红外光谱测定技术 缺氧缺血是脑白质损伤的基础，是导致脑神经胶质细胞死亡的重要原因，因此早期监测脑部氧饱和情况是预测脑损伤发展的重要手段。近红外光谱测定技术(near infrared spectroscopy,NIRS):利用近红外光谱吸收度不同来测定大脑氧合血红蛋白、还原血红蛋白的变化，来反映脑组织氧饱和度及血流动力学的改变，是一种可以连续、实时提供大脑血液灌注问题的早期信号光学技术。Booth等[25]用NIRS测定被麻醉的小猪脑部血氧及血流的变化，认为NIRS可提供低水平的脑血流量及低供氧量的早期警报，可以帮助防止PVL的进展。国内亦有研究通过应用NIRS 监测早产儿脑血流自主调节功能,认为NIRS可预测脑血流自主调节功能是否受损,预测早产儿脑损伤的发生与否，胎龄越小、出生体质量越低的早产儿,脑血管发育越不成熟，脑血流自主调节功能越易损伤，重度窒息、低氧血症及呼吸机辅助通气均为脑血流损伤的高危因素[26]。早产儿脑损伤与脑功能异常密切相关，影响早产儿的脑反应性及神经发育。通过NIRS,早期对早产儿进行脑血流监测，从而对脑功能进行评价,了解其神经发育水平，对脑白质损伤的早期诊断、预后评估具有一定意义。

3 结 语

早产儿脑白质损伤是早产儿的常见病，常导致严重的后遗症，对患儿个人、家庭和社会都带来极大的精神和经济负担。目前尚无有效的治疗方法，主要以预防高危因素为主，且其诊断尚无明确标准。后遗症的严重程度与脑白质损伤部位、大小有关，因此，随着对早产儿脑白质损伤发病机制的探讨及各种检查方法的深入研究，综合性早期诊断对降低漏诊率、早期实施干预方案、减少后遗症的发生有很好的指导作用，对改善早产儿的远期预后、提高我国人口素质有重要的意义。

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