静息态功能磁共振成像在癫痫领域的研究进展

陈 英(综述)，毓 青(审校)

(天津医科大学总医院神经内科，天津 300052)

癫痫是一组以反复发作性脑功能障碍为特征的慢性疾病，大脑神经元异常超同步化放电是其病理生理基础。该病病程长、致残率高，严重威胁患者的身心健康，癫痫的发作形式复杂多样，常给临床的定位诊断及治疗带来困难。静息态功能磁共振成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)作为一种非侵袭性的功能影像技术，成为脑功能研究的重要手段。因rs-fMRI可观察大脑神经元活动中血氧浓度的变化，所以对研究癫痫的发病机制、定位致痫灶及评价脑功能等方面具有优势[1]。现将近年来国内外的相关研究综述如下。

1 血氧水平依赖功能磁共振成像的原理

大脑处于兴奋活动时，相应脑区局部的血流量增加，含氧血红蛋白随之增加而脱氧血红蛋白(顺磁性物质)减少，它们的比值相对降低，水信号强度增加。血氧水平依赖-功能性磁共振成像(blood-oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用这一特性，当被检者在接受刺激或执行任务状态下，脑内相应功能区的血流和磁场发生变化，相应的激活情况也发生改变，这种改变可以被BOLD-fMRI记录到，在超高速回波平面成像下获得局部区域的高信号图像。BOLD-fMRI可以精确地显示大脑结构与功能的关系，可以进行皮质的功能区定位[2]。

2 rs-fMRI及同步脑电图-功能性磁共振成像的原理

静息状态是指在没有任何任务的情况下，让患者保持清醒、安静、闭目，不做任何思维活动的一种状态。rs-fMRI针对被检者静息状态下大脑组织内部自发产生的血氧水平依赖(blood-oxygen level-dependent，BOLD)信号进行研究，包括脑部各个区域的功能及相互联系、多个区域组成的神经网络，进一步可涉及全脑的研究[3]。同步脑电图-功能性磁共振成像(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-FMRI)是近年发展起来的一种新的、无创的致痫灶定位方法[4-6]。通过脑电图(Electroencephalography，EEG)可以及时观测到局部神经元的异常放电情况，将痫性放电当成一次类似的神经刺激，观察其发放和传播时的局部脑组织葡萄糖、氧摄取量增加的情况；同时进行的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可以检测到由于代谢增加导致的局部脑组织毛细血管床中血流改变而引起的变化。利用电信号改变和血流动力学改变的同源性，测定痫性放电发放时间点的fMRI上信号的改变，寻找致痫灶的空间位置[7-8]。Manganotti等[10]研究表明，部分癫痫患者的常规EEG检查未见痫性放电仅发现慢波，而其同步EEG-fMRI检查仍可发现相关的局部BOLD的改变。

3 BOLD-fMRI在癫痫中的研究

3.1癫痫引起的负激活及DMN改变 负激活是静息状态减去任务数据有脑活动信号的现象[11]。Al-Asmi等[12]通过EEG-fMRI研究发现，癫痫患者发作间期痫样放电会导致BOLD信号出现正激活和负激活变化。相关研究表明，负激活一般与棘-慢复合波中的慢波成分有较好的锁时关系，可能与慢波对应的较长的抑制过程相关，而单纯的棘波则较少引起负激活现象[13]。由于癫痫患者局部脑血氧及血流均较正常区域发生改变，也可能会导致激活及负激活的现象。

Raichle等[14]通过正电子发射计算机断层显像和fMRI对人脑的研究发现在清醒、静息状态时，正常人脑的某些区域(后扣带回/楔前叶、前扣带回/内侧前额叶、角回、前颞叶外侧等)神经代谢活动水平显著高于脑基线状态，而在进行有认知参与的思维活动时，则该网络脑区的活动呈相反的改变，并且随着任务难度的增大其减低的程度越明显，并就这一现象提出默认网络(default mode network，DMN)的概念。有研究表明，长期癫痫发作，患者的意识、记忆、认知能力均减退，可能与DMN的功能处于抑制状态相关[15]。Song等[16]发现，全身强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)患者发作间期的DMN功能连接与正常对照组比较显著减少。因失神发作时患者往往静止不动，较其他类型更适合通过影像学来观察发作过程，且EEG上异常放电出现率也较高，所以相关的研究报道也较多。一些研究认为，丘脑可能与失神性癫痫全面性棘-慢波发放有关，而以大脑额叶、顶叶等DMN脑区的功能抑制可能与失神发作时意识丧失有关[17-20]。张志强等[21]通过动态EEG-fMRI研究失神癫痫，发现在癫痫发作前18 s丘脑与皮质即有信号的改变，并且随时间进程，BOLD信号的相位发生逐渐翻转改变，提示大脑在全面性棘-慢波发放前即表现为代谢异常，发作后丘脑的最大激活与皮质的最大负激活出现的时间点不同，丘脑在发作后2～14 s内出现激活，在8 s时激活最强；对于负激活，尾状核头部则与丘脑的激活同步，从2 s出现负激活至8 s时最强；而皮质区域从4 s开始出现负激活，在18 s时负激活最强，提示失神发作过程中大脑结构不均衡的动态变化。可见，癫痫发作过程中的电活动改变所引起的血氧变化可以通过fMRI显示出来，有利于观察癫痫的起源、传播的网络及抑制过程。

3.2rs-fMRI对癫痫灶定位的研究 rs-fMRI的研究是基于癫痫发作间期致痫灶及其周围脑组织的痫性放电引起的局部血氧改变，进而导致功能的变化。通过监测BOLD变化可以对致痫灶进行三维定位，了解病灶的范围及其功能变化、病灶与周围功能区的关系，从而为指导手术方式的选择及切除范围提供客观依据。王茂雪等[22]对36例GTCS患者与正常对照组的rs-fMRI进行了比较，GTCS患者发作间期低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)增加区域呈对称性分布，以双侧丘脑、基底核区、岛叶、小脑及前扣带回为主；ALFF减低的区域主要包括双侧楔前叶、内侧前额叶及后扣带回，GTCS患者的发病频率与双侧丘脑、小脑的ALFF呈正相关，与内侧前额叶、左侧楔前叶、后扣带回及双侧部分枕叶皮质的ALFF呈负相关。Zhang等[23]通过24例左颞叶癫痫、26例右颞叶癫痫与25名健康受试者进行对比研究发现，ALFF增加的区域集中在颞叶与丘脑，发作间期的异常放电与ALFF增加可能相关。

3.3同步EEG-fMRI在致痫灶定位中的应用 对于难治性癫痫患者来说，外科手术是其另一治疗途径，致痫灶的准确定位是手术成败的关键。目前的术前定位仍遵从综合检查评估的方法，但仍存在定位困难的病例，而同步EEG-fMRI能将脑电活动与功能影像联合显示，引起了广大学者的兴趣与期盼。Al-Asmi等[12]通过EEG-fMRI研究发现，38例癫痫患者中，有39%的患者被激活区域与脑异常放电区有良好的相关性，其中4例的颅内电极监测与EEG-fMRI定位结果相符合。Salek-Haddadi等[24]对63例局灶性癫痫患者行同步EEG-fMRI检测，记录到有间期放电的34例患者中67%出现了BOLD 改变，与发作间期痫性放电有显著相关性。朱建国等[25]对11例局灶性癫痫患者术前行同步EEG-fMRI检查，观察癫痫发作间期痫样放电所致的脑活动情况，发现10例均在颅内原有病灶周围发现明显的fMRI信号激活区，并与同步EEG检查的痫样放电脑区基本一致，1例激活区显示不明显，11例患者的术后病理结果均提示在病灶内或周围存在不同程度的神经元变性和胶质细胞的增生情况，术后为期1年的随访患者均取得满意的疗效。张志强等[26]对12例局灶性癫痫患者进行EEG-fMRI数据分析，共采集到10例的18次有效数据。其中fMRI激活区与致痫病灶吻合较好的11次，尚可5次，吻合不佳2次，在8例完成两次数据采集的患者中，6例前后两次激活结果稳定，18次扫描结果均显示，在大脑激活区对侧的小脑半球、齿状核以及小脑蚓部也可见稳定的激活信号，信号强度均低于大脑皮质的激活信号，但信号分布及出现频率稳定，甚至在7次效果欠佳者中亦有明显的小脑激活，此外还检测出10次丘脑激活信号，在9次检测结果中，负激活信号分布于前、后扣带回、双侧前外侧额叶、双侧下顶叶等区域。钱若兵等[27]对13例难治性癫痫的研究显示，9例患者癫痫样放电在fMRI上的激活区与皮质电极确定的致痫灶一致，4例癫痫样放电在fMRI上的激活区范围大于皮质电极确定的致痫灶范围，但最强激活区的位置仍与皮质电极一致。Zijlmans等[28]对29例难治性癫痫患者应用EEG-fMRI进行术前评估，8例患者的BOLD改变与脑电有良好的相关性。Greening等[29]认为同步EEG-fMRI在绝大多数情况下BOLD的信号变化与癫痫灶的放电具有较好的一致性，可以作为致痫灶术前评估的重要方法之一，也可以为起源不确定及多灶性起源的癫痫患者进行术前定位。

4 小 结

rs-fMRI依靠血氧变化成像，无创、无示踪剂及放射性损害，且图像采集速度快，影像清晰，时间、空间分辨率高，有利于脑功能研究及癫痫灶三维空间精确的定位。rs-fMRI方便重复研究且成本较低，对脑功能区研究具有明显优势。同步EEG-fMRI将EEG和rs-fMRI两种技术联合，实现了时间和空间的统一，可以安全有效定位致痫灶，为术前评估提供了新的方法。多种检查设备的数据采集及融合，也增加了伪影出现及信号丢失的概率，部分癫痫患者在检查期间可能无痫性放电，发作期头及身体动作会造成MRI信号干扰，也限制了同步EEG-fMRI技术的应用。相信随着脑电信号记录、分析技术和fMRI分析方法的改进，EEG-fMRI技术将会得到进一步发展，使rs-fMRI技术在癫痫发病机制及致痫灶定位的研究进入更加深入细致的阶段。

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