乳腺癌内分泌治疗的药学监护

胡 兰，姚 莉

(新疆医科大学附属中医医院药学部，乌鲁木齐 830000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。在我国女性乳腺癌病例中，腔A型(luminal A)占50%～55%，腔B型(luminal B)占10%～15%，三阴型乳腺癌占15%～20%[1]。前两种类型乳腺癌均可从内分泌治疗中获益。内分泌治疗是激素受体阳性病人的有效治疗方法，可减少乳腺癌复发，控制晚期乳腺癌病人病情，疗效确切，不良反应相对化疗较轻。对于雌激素受体(estrogen receptor，ER)或孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性的浸润性乳腺癌病人，不论年龄、淋巴结状况或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗，治疗时间为5年甚至更长。因此，如何提高乳腺癌病人药物治疗依从性，保证内分泌治疗的安全和有效，是肿瘤专科临床药师的关注重点。作者通过参与乳腺癌病人的内分泌治疗实践，浅谈乳腺癌病人内分泌治疗的药学服务切入点。

1 临床资料

1.1 病例1 39岁女性病人，身高124 cm，体质量39 kg。2009-04-15行右侧乳腺切除术，诊断：右乳腺浸润性导管癌，免疫组化示：ER(+)，PR(+)。术后进行6个周期多柔比星+环磷酰胺联合化疗，2012年发现肺部转移，又用多西他赛+顺铂进行6个周期联合化疗；2013年发现胸腔积水，2013-10-29起口服卡培他滨1000 mg，bid。2013-11-07测定6项性激素水平，提示处于绝经后状态，2013-11-20起停用卡培他滨，开始内分泌治疗，口服来曲唑2.5 mg，qd。2014-01-03在新疆医科大学附属中医医院复查评价，病情稳定。查房期间药师询问得知该病人自2009年7月第二次化疗后出现停经，持续至今。考虑39岁年轻病人，口服来曲唑，卵巢未行手术及药物去势， 药师建议应立即行性腺激素水平检测， 以判断病人是否处于绝经状态。 2014-01-04性腺6项回示： 雌激素(estrogen，E2)： 80 pg/ml，卵泡刺激素( follicle-stimulating hormone，FSH):44.16 mU/ml，提示病人E2尚在绝经前水平，而来曲唑是绝经后病人的标准内分泌治疗，对于绝经前病人无效，遂即停用来曲唑。鉴于她为年轻晚期乳腺癌病人，且存在多发转移情况，暂停内分泌治疗，先给予卡培他滨单药口服，住院期间病人恢复月经。

1.2 病例2 54岁女性病人，2010-05-12行“右乳癌改良根治术”，诊断：右乳腺浸润性导管癌及小叶癌，部分区域髓样癌。免疫组化示：ER(灶状+)、PR(+)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)(-)、Ki-67(5%+)。pT2N1M0 ⅡB期。2010-05-25至2010-09-07进行6个周期多西他赛+环磷酰胺联合化疗，有轻度胃肠道反应及骨髓抑制；2010-10-28至2010-11-30进行放疗， 2010-12-05起口服来曲唑。除2014年初停服1个月外，基本不间断服用。2014-03-17入住本院，完善相关检查，评价病情稳定。经药师了解，该病人服用来曲唑期间偶尔出现骨痛、有突然发热并出汗症状，可忍受，无其他不适，但在2014-01-20因感冒出现心脏不适，心率加快至120次/min左右。外院查心电图示：窦性心律，ST-T异常。因病人的居住地为县城，县医院无肿瘤专科，病人担心心脏不适由来曲唑引起，遂自行停药至2014-02-21。药师考虑尽管来曲唑有致心律不齐的不良反应，但病人服药3年间未曾出现心脏不适症状，此次心电图提示异常，不排除感冒引起，可继续观察。住院期间病人未出现心脏不适，复查心电图示：窦性心律，建议定期随访。出院前药师对病人进行用药教育，再次强调内分泌治疗重要性。告诉病人要坚持服用来曲唑，在服药期间出现任何问题应及时与医师和药师联系，不应随意停药，并告知服用来曲唑同时需要补充钙剂。

1.3 病例3 46岁女性病人，2013-01-18行“右乳癌改良根治术”，腋窝淋巴结未见转移(0/18)，诊断：右乳腺浸润性导管癌。免疫组化示：ER(2+，30%)，PR(-)，HER-2(+)，Ki-67(10%)。术后行4个周期环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶联合化疗，2013年5月开始口服他莫昔芬 (tamoxifen，TAM)，2013-07-16入住本院。住院期间(2013-07-30)发现病人有抑郁状态，考虑TAM体内代谢特点，药师建议抗抑郁药宜选择盐酸文拉法辛，建议被医师采用。给予盐酸文拉法辛缓释片，75 mg，qd，服药1周后出院，继续服用至1个月后抑郁状态改善，停药。2014-04-03药师电话随访TAM使用情况，病人主诉除了在2013年4月第3次化疗后出现停经并于2014年2月恢复外，无其他任何不适，但对目前情况是否正常表示担心。药师告诉病人化疗后出现停经是由于化疗药物对卵巢功能损伤造成，属于化疗后不良反应，目前月经恢复，是卵巢功能恢复所致，属于正常现象。

2 分析和讨论

2.1 正确判断绝经状态 正确判断绝经状态是制定内分泌治疗方案的前提。化疗对卵巢的直接毒性作用可能诱导停经，其中烷化剂对卵巢功能损害较大，环磷酰胺则是乳腺癌化疗中最为常用的烷化剂。病例1及病例3均在环磷酰胺联合蒽环类化合物化疗过程中出现停经。乳腺癌规范化辅助治疗顺序为化疗在先，内分泌治疗在后，因此绝经前病人化疗后出现停经进入内分泌治疗的情况非常多见。但停经并不一定意味着绝经，部分病人可能仅是卵巢功能暂时受抑制，尚有月经恢复可能。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)不应单独用于绝经前女性。Smith 等[2]报道了45例39～52岁(中位数47岁)化疗引起停经的病人，开始AIs治疗前经生化检测证实卵巢功能抑制，在应用AIs过程中，12例病人显示卵巢功能重新恢复(其中10例月经恢复；1例怀孕；1例生化检测为绝经前水平，但未恢复月经)。年龄、治疗后闭经时间、E2和FSH水平是最主要的判断月经状态的指标，绝经后性激素水平参考值范围暂推荐FSH>40 U/L且 E2<30 pg/ml，连续测定至少3次，检测时间间隔以>1个月为宜[3]。围绝经期病人在行内分泌治疗期间，应进行动态性腺激素水平测试，严格依据上述指标判断为绝经状态后可选择AIs。要注意在AIs治疗期间必须定期监测E2及FSH水平，一旦恢复到绝经前水平，需行卵巢去势再联合AIs或改回TAM治疗。激素受体阳性的病人应尽早开始内分泌治疗，但不能与化疗同时进行，可与放疗同步(病例2内分泌治疗出现在放疗结束后)。

2.2 提高内分泌治疗依从性和持续性 乳腺癌内分泌治疗具有长期性，采取以提高内分泌治疗依从性和持续性的干预措施是必需的。ATLAS研究结果显示：术后接受TAM辅助治疗10年比TAM治疗5年，更能使ER阳性的乳腺癌病人受益[4]。在一项针对8769例乳腺癌内分泌治疗病人进行的依从性研究中发现，只有49%的病人在采取内分泌辅助治疗过程中按照理想的时间全程持续用药，年轻女性是不依从的高发人群[5]。因此，影响长期内分泌治疗结局的因素，如病人服药依从性、药物不良反应成为临床药师关注点。临床药师在用药教育过程中，应强调病人坚持服用内分泌治疗药物的重要性；应该让病人获知可能的不良反应及采取的应对措施(包括预防措施)，以避免用药过程中出现意外情况导致对身体的更大伤害。 使用AIs病人：(1)同时需补充钙剂及维生素D，鼓励病人适度体育锻炼来防止骨丢失进一步加重；(2)要求每6个月监测一次骨密度(BMD)；(3)长期使用AIs类药物的病人还应加强血脂水平的检测，以减少心血管疾病的发生。口服TAM的病人需要注意：(1)服用药物期间有无阴道异常出血，为避免发生子宫内膜病变，每年需进行1～2次妇科检查；(2)TAM具有促排卵作用，需要告知年轻乳腺癌病人采取正确避孕方式，激素药物避孕是严禁的，可接受的避孕方法包括屏障法和宫内铜节育器等；(3)服用TAM期间如果出现下肢肿胀、疼痛，应及时就诊。上述内容应通过在院用药教育、出院电话随访提醒等形式予以加强。Mortimer等[6]研究发现，服用TAM出现潮红的病人复发风险相对较低(HR=0.50，95%CI 0.36～0.69)，认为潮红与年龄、激素受体状态和疾病诊断时的分期相比，可以更好地预测预后，有进一步研究价值。因此，关注不良反应，及早、及时选择合适药物进行防范的同时，也将有助于发现临床获益的病人，并通过告知病人不良反应与药效间的联系，鼓励病人，提高用药依从性，从而避免随意停药的发生，保证治疗的持续进行。

2.3 关注药物相互作用 TAM在体内经细胞色素P450(CYP)的同工酶CYP2D6代谢，生成活性代谢物4-羟基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)而发挥作用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRIs)被用来改善乳腺癌病人抑郁状态(如病例3)及潮红，SSRIs和SNRIs同样都通过CYP2D6代谢，并且是CYP2D6酶的抑制剂，当与TAM合用时可能存在药物相互作用。TAM治疗期间使用帕罗西汀与乳腺癌病人死亡风险增加相关[7]。临床药师在参与治疗方案制定时，对于正在使用TAM的病人，谨慎使用CYP2D6抑制剂，抗抑郁药应避免选择具有强效CYP2D6酶抑制作用的药物(如帕罗西汀和氟西汀)；正在使用强效CYP2D6抑制剂的病人，为避免突然停药导致出现抗抑郁药物的中断反应，应替换为对CYP2D6抑制作用较少的或者无抑制作用的抗抑郁药(如文拉法辛)。目前关于CYP2D6基因多态性与TAM代谢相关性研究陆续开展[8,9]，通过检测CYP2D6基因型和活性代谢产物endoxifen的血药浓度，对TAM的治疗效果进行预测，将有助于评价内分泌治疗的有效性，为个体化合理用药提供依据；有助于筛选可能获益的病人；对可能从TAM治疗中不能获益的病人及时调整治疗方案，进而降低乳腺癌复发率，有效控制晚期乳腺癌病人病情。

【参考文献】

[1]郑 莹,吴春晓,张敏璐. 乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征[J].中国癌症杂志，2013，23(8)：561-569.

Zheng Ying，Wu ChunXiao，Zhang MinLu. The prevalence and characteristics of female breast cancer in China[J].China Oncol,2013，23(8)：561-569. In Chinese with English abstract.

[2]Smith I E, Dowsett M, Yap Y S,etal. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea：caution and suggested guidelines[J]. J Clin Oncol，2006，24(16)：2444-2447.

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识[J].中国癌症杂志, 2012,22(3): 238-240.

Chinese Anti-Cancer Association, Committee of Breast Cancer Society. Menopause judgment standard and consensus for clinical application of aromatase inhibitors after adjuvant therapy in premenopausal women with breast cancer in China[J]. China Oncol，2012，22(3)：238-240. In Chinese.

[4]Davies C, Pan H, Godwin J,etal. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 yearsversusstopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet，2013，381(9869)：805-816.

[5]Hershman D L, Kushi L H, Shao T,etal. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients[J]. J Clin Oncol，2010，28(27)：4120-4128.

[6]Mortimer J E, Flatt S W, Parker B A,etal. Tamoxifen, hot flashes and recurrence in breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2008，108(3):：421-426.

[7]Kelly C M, Juurlink D N, Gomes T,etal. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen：a population based cohort study[J].BMJ，2010，340：c693-c700.

[8]Zafra-Ceres M, de Haro T, Farez-Vidal E,etal. Influence of CYP2D6 polymorphisms on serum levels of tamoxifen metabolites in Spanish women with breast cancer[J]. Int J Med Sci，2013，10(7)：932-937.

[9]Ruddy K J, Desantis S D, Gelman R S,etal. Personalized medicine in breast cancer：tamoxifen, endoxifen, and CYP2D6 in clinical practice[J].Breast Cancer Res Treat，2013，141(3)：421-427.