花粉症特异性免疫治疗方法的新进展

张 静(综述)，宋 岚(审校)

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010110； 2.内蒙古医科大学附属人民医院变态反应科，呼和浩特 010020)

花粉症又称季节性过敏性鼻炎，是特应性体质患者在夏秋季吸入空气中的致敏花粉后引发一系列的病理生理过程，主要表现为呼吸道和结膜的卡他性炎症，可伴有皮肤以及其他器官的病变引发的急性上呼吸道卡他性炎症[1]。由于经济水平的提高，生活空间的移动频率增快，植物种植区域的扩展，野生植物的蔓延等，花粉致敏原也随之增加。有报道称，欧洲的大部分地区，花粉症的发病病例已经占到总过敏病例的12%～45%[2]。

目前国内外治疗花粉症的方法主要包括变应原回避、药物对症治疗、免疫治疗、手术治疗、中医治疗等。在诸多的方法中，变应原回避是最直接有效的办法，但不能从根本上解决花粉过敏的问题，而药物与手术治疗又对症不对因。相比之下，特异性免疫治疗是唯一针对病因，可从根本上阻断变态反应疾病发展的治疗方法[3]。特异性免疫治疗又称脱敏疗法，是将变应原制剂按浓度与剂量从低到高反复与患者接触，提高患者对该种变应原的耐受性，达到再次接触时过敏症状消失或减轻的目的。自Noon[4]和Freeman[5]成功通过皮下注射治疗花粉症开始已经使用了100多年，因此皮下注射免疫也成为目前使用最多、最成熟的特异性免疫治疗方法。

1 特异性免疫治疗方法

1.1皮下免疫治疗 这是目前临床特异性免疫治疗采取的主要方式，包括常规脱敏治疗和快速脱敏治疗两种。常规脱敏治疗脱敏周期长，患者往往不能坚持，影响了治疗的效果。快速脱敏则大大降低了脱敏率，宋岚等[6]对常规脱敏和快速脱敏两种方法进行了临床的观察对比分析，发现快速脱敏治疗的显效率高于常规治疗，但安全性低于常规脱敏。通过多例花粉症患者快速减敏治疗的临床观察，提出只要掌握好注射要领和注意事项，快速减敏治疗是值得推广、可应用于花粉症治疗的。

皮下注射进行免疫治疗应用时间已经长达100余年，技术较为成熟，近年的研究主要集中在皮下注射疫苗的改进。Rask等[7]配制了不同浓度的以氢氧化铝(AlOH)为基础的杂草花粉过敏症疫苗，通过小鼠实验证实特异性IgG的应答取决于AlOH浓度而非变应原浓度，免疫原性与佐剂及变应原浓度无关。最后得出一种低剂量仍能维持免疫原性并低过敏性的优化配方。进行这样的优化后，降低了注射剂量，大大提高了皮下特异性免疫治疗的安全性。当然，目前还没有大量的临床资料支持，仍需在后续的工作中继续观察研究。

1.2舌下含服免疫治疗 舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)始于1986年，在舌下滴加变应原，含1～3 min后吞咽[8]，由于多年的临床试验安全性较高，WHO已于2001年正式推荐其代替传统注射疗法[9]。目前使用最广泛的地区集中在欧洲，在美国尚未得到美国食品药品管理局的批准认可[10]。Wahn等[11]报道了舌下含服单一高剂量水草花粉提取物在207例花粉过敏儿童中的双盲对照试验，结果显示特异性IgE和IgG变化显著，且具有明显减轻症状和减少过敏药物使用的效果。Ahmadiafshar等[12]的黑麦草花粉提取物舌下含服试验也显示出同样的结果。

在国内，舌下含服起步较晚，谭毅等[13]在2004年报道了粉尘螨口含滴剂的有效性，2012年林英等[14]再次说明粉尘螨口含滴剂的使用情况并呼吁大样本的临床观察，但花粉提取液的舌下含服仍未见报道，应该加强我国花粉症舌下含服试验的临床资料搜集，丰富与完善我国变态反应疾病的研究。

1.3口服免疫疗法 近几年日本的学者致力于口服免疫疗法的研究，Kawabe等[15]通过反转录病毒转录使母鸡产出融合溶菌酶与cLys-7crp(决定人类柳杉过敏的基因)蛋白质的鸡蛋清。以柳杉花粉致敏小鼠，分别用转基因蛋清和普通蛋清进行喂养，发现使用转基因蛋清的小鼠体内总IgE和sIgE水平均低于用普通蛋清喂养的小鼠。

日本的另一项由Wakasa等[16]对水稻种子进行转基因处理后喂养小鼠3周同样出现了上述变化，且出现CD4+T细胞增殖的抑制，打喷嚏次数减少。通过实验结果的论证，部分日本学者认为口服免疫疗法是可行的，可以诱导免疫耐受的形成，并可用于在花粉季节前的预防使用。

口服免疫疗法对花粉症的治疗尚处在实验阶段，且加工手段较为繁复，使其效价升高。然而，从患者的依从角度分析，口服免疫疗法又具有其不可替代的优越性。转基因食品用于口服免疫治疗能否走向临床尚需大量的科学论证与临床试验。

1.4淋巴注射免疫治疗 这是新近提出的免疫疗法，在国内外的报道还为数不多。2009年，Martínez-Gómez等[17]报道了蜂毒液和猫毛的淋巴结注射免疫治疗。而花粉症的治疗是Hylander等[18]报道的一项双盲安慰剂对照的试验，他们选择腹股沟淋巴管分别注射ALK Alutard(含1000 U的桦木花粉或杂草花粉)和ALK稀释剂，结果显示所有患者均能够很好的耐受，且明显地改善了鼻敏感症状，减少了鼻部炎性反应，此外患者反馈了季节性过敏症状的减轻。认为淋巴注射免疫治疗耗时短，价格低，可能作为皮下注射免疫的替代疗法。

1.5其他 特异性免疫治疗还有舌下含漱、鼻腔给予、支气管喷射等方法[3]，而Canonica等[19]的回顾性研究表明鼻内和支气管给药因局部不良反应较难忍受而废弃，但对这些方法的研究还在不断地进行，随后也有学者提出局部给药的反应小，操作方便的观点。总之,这些方法仍需通过不断地验证和改进。

2 安全性及疗效评价

由于淋巴注射和口服特异性免疫治疗仍停留在试验阶段，目前对特异性免疫治疗的安全性及疗效评价大部分集中于皮下注射和舌下含服特异性免疫治疗。

2.1安全性评价 无论是哪种特异性免疫治疗都存在引起局部反应和全身反应的潜在危险，局部反应是指发生在作用部位的不良反应，引起局部不适。发生局部不良反应时，应调整疫苗的剂量。全身反应是指远离作用部位发生的不良反应。当发生全身反应时，应重新评估免疫治疗方案[3]。舌下免疫的常见不良反应是局部瘙痒和口腔不适感,少数可有轻微胃肠道反应,与浓度、剂量无关,且短期内均可自行缓解[10]。从已查阅的大部分文献中分析，舌下免疫的安全性是值得肯定的，极少见致死的报道，2012年Incorvaia等[20]回顾了20世纪90年代以来所有可用的舌下免疫对照试验，在全球范围内的6项Meta分析显示SLIT具有足够高的安全性和有效性，但需要高剂量维持至少3年。皮下免疫的风险相对舌下较高，常规皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)发生全身变态反应比率占注射针剂数的0.2%(美国为0.026%，欧洲为0.01%～0.3%)，美国3项有关SCIT安全性分析显示，在1945～2001年的50年终病死率为1/2500万～11/200万[21]。

2.2疗效评价 皮下注射免疫的疗效是临床执行多年广泛认可的，上文也提到舌下免疫的疗效是值得肯定的。但2012年Di Bona等[22]对35项SCIT与SLIT随机对照试验进行了Meta分析：症状评分中SCIT、SILT滴剂、SILT片剂标准差分别为-0.92、-0.25、-0.40，95%置信区间分别为-1.26～0.58、-0.45～0.05、-0.54～0.27；药物评分中SCIT、SILT滴剂、SILT片剂标准差分别为-0.58、-0.37、-0.3，95%置信区间分别为-0.86～0.30、-0.74～0、-0.44～0.16。证明SCIT在症状的控制和药物的减少上显著优于SLIT，SCIT具有比SLIT较好的疗效。

3 结 语

口服免疫疗法方便、易接受，淋巴注射疗程短，都具有患者依从性高的特点，但两者尚处于试验研究阶段，治疗的安全性、疗效等都没有可靠的临床证据，虽然展示了广阔的前景，但仍需不断完善。皮下注射和SLIT都在临床经过了反复的验证，具有可靠的疗效和应急处理办法，相比之下皮下注射具有更高的疗效，而舌下含服具有较高的安全性，临床治疗时应综合考虑。由于舌下含服的依从性好，安全性高，患者可以进行非住院治疗。近年来国际上对SLIT的研究热度较高，我国也应完善花粉症SLIT的调查研究，提出系统的治疗方案，早日将最优、最快捷的治疗方法应用于临床。

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