遗传学在精神分裂症病因学研究中的作用

李立青，宋瑞华，赵春海，王晓玲(综述)，祝 扬(审校)

(解放军第二六一医院检验科，北京 100094)

精神分裂症是破坏性很强的精神疾患，每1000人中有7人存在患病风险，每1000人中有4个终生患病，精神分裂症发病多始于青春期和成年早期，儿童期和>50岁的人群发病极少[1-2]。尽管男女发病率相似，但是男性发病更早且更严重[3]。精神分裂症人群的病死率是一般人群病死率的2.6倍，主要原因与患病早期患者自杀及晚期患者存在心血管疾病并发症有关[4]。

精神分裂症的发生通常是一个慢长的过程，认知障碍在大多数病例中会出现，主要以幻觉、错觉等阳性体征为特点，还存在感情淡漠，少言寡语，对任何事都没兴趣等消极症状，语言和行为紊乱，严重情绪症状还包括躁狂和抑郁。目前还没有精神分裂症的诊断性试验，其诊断依赖于临床观察和自我叙述。值得注意的是，20世纪开始的流行病学研究以及新研究成果和评价标准的出现，都显示出精神分裂症遗传因素的重要性。

1 表型难题

双相障碍、精神分裂症样紊乱以及精神分裂症在一些表型方面是相同的，其症状与治疗药物也大致相同。区分三者的诊断标准，目前并不可靠，区分特殊时期的情感障碍与精神分裂样症状的标准也不易界定，且在不同分类系统中，诊断标准也不尽相同[5-6]。

2 遗传复杂

目前对于精神分裂症分子机制的研究还很不完善。精神分裂症的生物学内容要比想像中复杂，其与简单的遗传学疾病无法比较。用一个或几个常见基因解释其遗传性，并通过基因组的扫描检测证实是不现实的。人类应该惊讶精神分裂症如此复杂，因为大脑比身体上任何其他器官都要复杂[7]。在人体中，神经元及其连接的数量是巨大的。特殊的显微病理生理学研究的缺乏，导致无法进入精神分裂症分子水平的研究。

精神分裂症作为一种多基因遗传病，存在许多病理学变化。随着研究的深入，对复杂遗传疾病的理解进一步加深。如果多个基因与一种疾病相关的话，那么其中一个基因就与疾病的一种小的显性改变有关。个人患病风险参数无诊断预测价值，许多风险判断可能随着大量流行病学研究而发生变化。相关基因之间、其产物之间以及与环境危险因子之间的相互作用是无确定性的。基因组研究的数据显示，遗传学方面相互作用的研究结果还不明确，目前的证据仅提示精神分裂症突变谱由常见突变和稀有突变组成[8]。复杂疾病并非来自于个体基因功能的不正常，而是来自于整个分子网络的功能障碍，这种理论是否适用于精神分裂症还有待于验证。

传统观念上，DNA序列的变化是造成精神分裂症的唯一原因，但双胞胎研究显示，可能存在外在原因导致精神分裂症[9]。实验胚胎学研究显示，一些显性的变化不能用DNA序列变化来解释，通过单卵双胞胎精神分裂症的研究得出了一些解释，但因为方法学上的困难还不能证实[10]。

3 环境因素影响

精神分裂症的发病率不受时间、地点的影响，这一长期被广泛接受的理论近期被证明是错误的[11]。新的病理生理学研究显示，特殊的环境因素使患精神分裂症的风险增加，这些因素包括各种产科综合征、在城市出生或居住、饥饿、迁徙生活以及季节作用[11-12]。病理生理学证据提示，出现过大脑缺氧或围生期综合征者，年龄增长也是危险因素[13]。总之，环境危险因素非常多，而且还在增加，大量危险因素在病情发展早期起作用，但环境危险因素甚至灾难性事件(如饥荒)对个人的影响相对很小。尽管环境危险因素和精神分裂症之间的病理生理学联系还不确定，特殊的环境因素与精神分裂症发病风险增加很可能相关，但这一点还需证实[14]。对基因与环境相互作用的理解是揭示精神分裂症生物学特点所必须的。

4 家族性是精神分裂症的典型特征

Gejman等[15]指导了精神分裂症第一次系统的家族研究，实验数据不能用简单的单基因孟德尔遗传规律分析，研究显示，如果一个孩子的父母患有精神分裂症，那么他比普通人患精神分裂症的风险提高10倍。

5 双胞胎研究

双胞胎研究揭示了单卵双胞胎之间的差异来源于环境，双受精卵双胞胎之间的差异来源于遗传与环境。上一代双胞胎患病后，下一代双胞胎患病的符合率和可能性是相同的。遗传就是遗传因子变化的比例[16]。单卵双胞胎患精神分裂症的符合率为40%～50%，而遗传学评估是80%[17]。需要注意的是，遗传本质上不是疾病原因而是特殊人群疾病变异的原因。德国、英国和日本同时期的研究显示，患精神分裂症和患精神分裂症相关障碍的风险对于未感染的和感染的单卵双胞胎的后代是相似的，这提示携带可遗传的精神分裂症基因感染的双胞胎虽存在风险，但不表达疾病[18]。最近有研究认为，DNA甲基化的差异可能是单卵双胞胎差异的原因，提示精神分裂症受环境危险因素的影响[18-19]。

6 收养研究

收养研究可以在方法学上撇开环境对基因的影响，研究被精神分裂症父母收养的子女的患病风险是否升高。研究显示，无论子女是在父母发病前被收养还是发病后被收养，也不管是养父母还是父母，这类人群的患病风险确实升高[20]。风险转移是生物学上的关系，而不是收养关系。研究显示，未患精神分裂症的养父母收养患病子女与患精神分裂症父母的子女的患病风险相似；而且如果父母无精神分裂症而养父母患病，子女患病风险也不会升高[21]。研究被收养的精神分裂症患者和被收养的正常人，对照研究结果提示，被收养的精神分裂症患者的亲生父母家与正常对照的亲生父母家相比，精神分裂症和精神分裂症样症状发生率高；另外，在收养家庭中患病的被收养者与正常的被收养者的发病率相似，且都较低[22-23]。

7 与达尔文遗传理论相悖

8 相关基因研究

大约有800个基因与精神分裂症相关，这使精神分裂症成为用候选基因研究最多的一种精神障碍[27]。不幸的是，到目前为止没有一个被认为是完全确定的结果。由于样本经常缺乏充分统计学意义或研究结果不能复制而使其价值不高。在一个全面研究最重要的候选基因的试验中，1870例样本作了DISC1、DTNBP1、NRG1、DRD2、HTR2A COMT等基因的基因分型，并与2002例欧洲血统标本进行对照研究[28]，789个单核苷酸多态性位点通过研究未发现与精神分裂症相关，有些位点只在小样本研究中与精神分裂症相关。用少量标本和比较宽的统计门槛很可能导致不可复制的观察结果。

9 基因组范围相关研究

基因组范围研究已被证实，对于处理复杂显性疾病具有非常重要的意义。基因组范围研究涉及所有的基因区及非基因区，而不管它们是否包含在所猜测的某些基因区中。因为对人类整个基因组具有更广泛的覆盖，因此较以前的方法在寻找复杂疾病易患性位点上更成功。现已发现732个基因在基因组水平被报道与一个或多个复杂疾病显性相关，部分相关性已经被证实。基因组范围相关研究基于遗传连锁规律，在两个或多个非任意等位基因的统计中发现相关，特征性的在短距离的遗传标记之间相关[29]。延伸到大的范围，人类基因组计划使得基因组范围相关研究成为可能，在单核苷酸多态性分型与DNA测序中，大的进步是人类基因组计划的延续，微阵列使得可以快速和准确地在基因组范围分型，做出一幅遗传变异的图谱，包括欧洲、亚洲和非洲血统[30]。

10 小 结

遗传因素在精神分裂症的病因中具有重要意义，而环境因素对精神分裂症的发病中亦起着不可忽视的作用，在精神分裂症的发生和发展过程中起着重要作用。精神分裂症的致病基因目前还没有明确,可能涉及到多个基因。一般认为精神分裂症符合多基因遗传规律，但个别家系中表现出不完全显性的遗传方式。环境因素如精神、营养等在发病中也有一定的影响。因此，精神分裂症还无法通过基因检测来诊断或排除。

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