NGAL与肾脏疾病关系的研究进展

芶芳芳，林佳如(综述)，樊均明(审校)

(1.泸州医学院,四川 泸州 646000； 2.四川大学生物治疗国家重点实验室，成都 610041)

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，即脂质运载蛋白2，是近期发现的脂质运载蛋白家族中的一员，其主要运输疏水性小分子，如类固醇、脂质等[1]。NGAL最初是在人类中性粒细胞中发现的，它以低水平在肾、气管、肺、胃和结肠等组织表达[2]。近年来的研究表明，NGAL与脂代谢紊乱、炎症、免疫反应、肿瘤的发生、发展特别是浸润、转移及肾脏损害等密切相关[3]。NGAL已经成为肾脏疾病最有前途的生物标志物之一。

1 NGAL的生化特点及相关生物学特性概述

美国肾脏病学会对急性肾损伤进行了深入的研究，发现一些基因和蛋白质在肾脏疾病的早期即可检测出来，NGAL就属于其中之一[4]。NGAL在人体中普遍存在，如血浆、血清、尿液等，且参与许多病理生理过程，例如炎症、信息的传递，以及前列腺素合成等[1]。

1.1NGAL的生化特点 NGAL是一种小分子的分泌蛋白，含有178个氨基酸，相对分子质量为25×103，由一条多肽链构成。NGAL蛋白具有8个β-折叠，构成了一个桶状结构，因而定义为β-折叠桶。这种结构可以结合和运输各种各样的低分子量分子，这些生化特点是脂质运载蛋白家族所共有的[5]。除此以外，NGAL在β折叠桶封闭端的p4～p5环上有游离的巯基，这是其他脂质运载蛋白家族成员所不具备的[6]。

1.2NGAL的相关生物学特性 目前对NGAL的研究还比较有限，因而不能很好的阐明其相关生物学特性，尚需进一步研究证实。研究发现，NGAL在脂代谢紊乱、炎症、免疫反应、肿瘤的发生、发展特别是浸润、转移及肾脏损害中发挥作用[3]。NGAL是一种脂质运载蛋白，属载脂蛋白家族成员，具有结合并运输疏水性小分子的功能[3]，因此推测其可能参与了脂代谢紊乱的病理生理过程；NGAL与其他脂质运载蛋白家族成员一样，能够结合一些配体，包括铁载体，其参与了对转铁蛋白的转运，可转运铁进入细胞内并抑制细菌生长，从而达到抑菌的效果[7]；此外，NGAL还参与炎症介质的清除及免疫调节[8]，它可能与免疫炎性反应有关；NGAL还可通过调节铁代谢刺激上皮细胞形成和增殖，推测其水平升高可限制和改善肾脏的损害，从而起到保护肾脏的作用[9]。

2 NGAL与急性肾损伤

急性肾损伤是一组临床综合征，是指突发(1～7 d)和持续(>24 h)的肾功能突然下降，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡紊乱以及全身各系统症状，可伴有少尿或无尿。急性肾损伤是一种临床常见的危重病症。虽然尿常规、血肌酐、尿素氮等可作为诊断急性肾损伤的指标，但是其敏感度和特异性差，且早期无法监测[10]。传统诊断急性肾损伤根据的是少尿和血清肌酐水平上升，这是一个不可靠的和延迟的诊断肾脏损害的方法。延迟诊断急性肾损伤会增加危重患者的死亡率、延长住院时间、增加治疗成本。因此，一个可靠的生物标志物对早期诊断急性肾损伤具有十分重要的意义，可早期干预，评价治疗效果，降低治疗成本以及改善患者预后[11]。近年来关于急性肾损伤早期敏感标志物的研究越来越多，Kai等[12]采用庆大霉素建立急性肾病的动物模型发现，早期血肌酐升高不明显，但是尿液中NGAL明显升高，推测NGAL可作为急性肾损伤早期诊断的敏感性指标。近年来研究发现，NGAL在肾脏发育及肾损伤后肾小管的再生中起重要作用，在急性肾损伤及修复过程中表达增强，其与肾小管损伤程度密切相关[13]。NGAL可用于急性肾衰竭早期肾功能损伤程度的判断[13]。Li等[14]的研究表明，尿NGAL在某种程度上可以预测肾损伤的发生和发展，而且表现出较高的灵敏度和特异度。NGAL对急性肾损伤的早期诊断、预防、治疗以及改善预后有着重要意义[13]。

3 NGAL与慢性肾脏疾病

NGAL不仅可以作为早期急性缺血性肾损伤的敏感性指标，也可作为慢性肾脏疾病的生物标志物，用来评估肾脏的损伤程度，为肾脏疾病的治疗开辟了新的道路。

3.1NGAL与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，是糖尿病患者重要的死亡原因。随着糖尿病治疗的不断改进，死于糖尿病急性并发症的患者已大为减少，患者的生命明显延长，但是关于糖尿病的各种慢性并发症，尤其是糖尿病肾病的发生率有了明显的提高。目前临床上常用于诊断糖尿病肾病的依据是蛋白尿，它标志着肾小球的损伤。然而糖尿病肾病患者早期尿蛋白升高并不明显，因此利用蛋白尿无法早期监测。Kuwabara等[15]关于糖尿病肾病大鼠模型的研究显示，糖尿病肾病大鼠尿NGAL的水平显著升高，而且在肾小球滤过功能减退以及近端肾小管受损的大鼠尿液中大量存在。这些结果表明，尿NGAL是肾损伤的一个早期、敏感的生物标志物，可以反映肾小球和近端肾小管的损伤[15]。

Alter等[16]的研究表明，NGAL可以作为糖尿病肾病早期诊断的有效指标。Lacquaniti等[17]对1型糖尿病患者的研究表明，NGAL可以作为糖尿病肾病早期的一个有效的、敏感的生物学指标，研究提示NGAL用于早期诊断糖尿病肾病比尿蛋白更灵敏、而且简单易测，是临床可行性较强的标志物。血清NGAL与肾小球滤过率密切相关，其能准确反映肾小球滤过功能的损害程度[18]。因此，检测血清NGAL为糖尿病肾病早期肾小管功能受损及临床肾脏功能受损情况的评估提供了更敏感、可靠的指标，有利于糖尿病肾病的早期诊断和早期干预治疗[3]。

糖尿病肾病导致的终末期肾病是导致患者死亡的主要原因之一。有必要对NGAL与糖尿病肾病进行更深入的研究，以期为糖尿病肾病的预防、早期诊断和治疗提供更有价值的手段[8]。

3.2NGAL与肾病综合征 肾病综合征的临床症状包括大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症以及水肿。肾病综合征可分为原发性及继发性两大类，可由不同病理类型的肾小球病变所引起，病情严重者会有浆膜腔积液、无尿等表现。Korzeniecka-Kozerska等[19]对儿童肾病综合征患者的尿基质金属蛋白酶和尿NGAL水平的研究表明，与健康对照组相比，NGAL的水平在微小病变肾病综合征以及局灶节段性肾小球硬化患者中明显升高。因此，推测NGAL可作为肾病综合征早期的一个潜在的生物标志物。Nishida等[20]对儿童几种常见的肾脏疾病，如肾功能不全、增生性肾小球肾炎、肾病综合征以及肾小管功能障碍等进行血清和尿液NGAL水平的研究发现，尿NGAL水平几乎在所有的慢性肾脏疾病中明显升高，但是血清NGAL水平仅仅在肾功能不全时明显升高，而且血清及尿液NGAL水平与肾小球滤过率呈负相关，与蛋白尿呈正相关。这些结果表明，与血清NGAL相比，尿液NGAL可以作为慢性肾脏疾病的一个很好的生物学指标。所以，进一步深入研究NGAL在肾病综合征中的作用至关重要，其也为临床医师观察患者肾功能变化提供了重要依据。

3.3NGAL与IgA肾病 IgA肾病又称Berger病，是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的免疫复合物性肾小球肾炎，占我国原发性肾小球疾病的30%，是我国终末期肾病的主要病因之一。Peters等[21]检测了65例IgA肾病患者与正常成人尿液NGAL、尿肌酐和尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶的水平发现，IgA肾病患者的尿NGAL水平显著高于健康对照组，其NGAL排泄的增加与蛋白尿相关。Yavas等[22]采用NGAL染色评估IgA肾病患者的预后发现，NGAL染色在IgA肾病组织学进展中可以作为一个新的标志。NGAL的水平与肾小球滤过功能减退、肾小球及近端肾小管损伤呈正相关，提示尿液NGAL可能是早期反映IgA肾病小管间质损伤的敏感指标[23]。尿液NGAL可早期预测小管间质损伤，同时也为IgA肾病的早期诊断与治疗提供参考。

4 展 望

NGAL不仅是早期检测急性肾损伤的一个灵敏度以及特异性较高的生物学指标，也是慢性肾脏疾病一个有效的、易于检测的生物标志物。早发现，早诊断，早治疗是目前临床诊治疾病所追求的目标。传统诊断方法不能及时、有效地对肾脏疾病早期作出诊断，这就需要不断地去挖掘灵敏度、特异性高的生物标志物(如NGAL)，指导临床实践。目前，对于NGAL在肾脏疾病中表达的具体机制尚不清楚，因此需要进一步研究NGAL与肾脏疾病的关系，深化人们对于肾脏疾病的认识，为肾脏疾病的预防、早期诊断和治疗开辟了新道路。

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