环孢素A治疗儿童紫癜性肾炎的研究进展

2014-03-06 17:13刘华杰综述黄文彦审校

医学综述 2014年15期

刘华杰(综述)，黄文彦(审校)

(上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科，上海 200040)

过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP)为儿童时期最常见的血管炎，主要由IgA介导的免疫性疾病，发病率为(10～20)/10万儿童[1-2]。临床主要特征为无血小板减少性皮肤紫癜,并常累及关节、胃肠道和肾脏。尽管大多数病例可以自限，但肾脏损伤即过敏性紫癜性肾炎(henoch-schonelin purpura nephritis，HSPN)为最严重并发症之一[3]。Narchi[4]的一份系统评价发现，HSPN发生率为34%，其中80%表现为孤立性血尿和(或)蛋白尿，20%出现急性肾炎或肾病综合征。1%～3%的HSP患者因严重肾小球肾炎、甚至肾病综合征，发展至终末期肾脏病而预后不佳[5]。Andersene等[5]和Ronkainen等[6]均发现肾脏损害的严重程度是预测患者预后的一个重要因素，大量蛋白尿或严重的肾小球肾炎是致慢性结局的高风险因素，而表现为肾病综合征的HSPN患儿，更容易发展成为终末期肾脏病。尽管大多数HSPN患儿预后良好，但是目前就该病的治疗尚未达成共识。近年来，有关环孢素A治疗HSPN已有报道，现以近十年来环孢素A治疗HSPN的相关文献为基础，检索并总结目前临床上环孢素A对HSPN的治疗现状。

1 环孢素A治疗儿童HSPN的用药研究

难治性HSPN是环孢素A治疗的适应证之一[7]。难治性HSPN主要表现为大量蛋白尿，因此在临床上可以表现为肾病综合征、急性肾损伤[8]。此外，难治性HSPN还包括对糖皮质激素、硫唑嘌呤或环磷酰胺等药物耐药的HSPN患儿[9]。临床上，HSPN患儿大量蛋白尿的定义是尿蛋白>40 mg/(m2·h)或者尿蛋白/肌酐比例>2.0或者尿检显示4+，此时患儿通常表现为肾病综合征[8]。

Ronkainen等[6]认为，对表现为肾病综合征的HSPN患儿是否使用免疫抑制剂需以临床表现为主，而不能仅仅依靠病理检查结果而定。Shin等[10]也认为，临床上表现为肾病综合征的蛋白尿患儿是使用环孢素A治疗的一个指征。Tanaka等[11]的临床研究同样证明对表现为大量蛋白尿的HSPN患儿进行早期治疗是非常重要的，而且争取最佳治疗时机可防止疾病的进展。Andersene等[5]对6例HSPN患儿进行过长达44个月的随访，结果发现早期使用大剂量免疫抑制剂可能降低HSPN发展成为终末期肾脏病的风险，从而有效改善HSPN的长期预后。因此，早期对于重症HSPN患儿尤其是表现为大量蛋白尿者，使用免疫抑制剂治疗可能阻止HSPN的进展，从而有效改善预后。

Park等[8]分析29例对激素抵抗的HSPN患儿使用环孢素A治疗的情况，结果发现，所有患儿不仅逐渐停用激素，而且其中23例患儿在使用环孢素A后随访的3.2年间蛋白尿得到较稳定的控制。Shin等[10]对环磷酰胺和糖皮质激素耐药的重症HSPN患儿使用环孢素A，并对环孢素A治疗组患者进行重复肾穿刺，结果发现系膜区免疫复合物明显降低，尿蛋白明显下降，患儿的临床症状得到有效缓解。Jauhola等[12]为比较甲泼尼龙和环孢素A治疗HSPN的效果，选取24例在临床上表现为大量蛋白尿，或肾组织病理表现为新月体性肾小球肾炎HSPN患儿，结果表明所有接受环孢素A治疗的患儿的蛋白尿在3个月内得到有效缓解，而使用甲泼尼龙的患儿蛋白尿缓解时间较使用环孢素A的患者长。不仅如此，在随后的长达6年随访过程中，环孢素A组在没有使用除环孢素A之外其他药物的情况下，患儿蛋白尿得到了100%的缓解，相比较而言对照组效果较差。因此，环孢素A是一种治疗HSPN有效、安全的免疫抑制剂，并且其疗效并不亚于甲泼尼龙。

如前所述，环孢素A作为难治性HSPN的治疗药物之一已被广泛接受。临床研究表明，环孢素A为治疗HSPN安全有效性的免疫抑制剂，而且治疗重症HSPN疗效可能优于甲泼尼龙等糖皮质激素类药物，但由于缺乏高质量的研究证据，其疗效仍需进一步观察。

2 环孢素A在临床上的使用剂量及用药时间监测

目前临床上环孢素A已成为治疗HSPN的二线药物[5]，在HSPN的治疗中发挥着举足轻重的地位。但是，由于机体对该药的代谢存在明显个体差异，其使用剂量需要个体化从而达到所需疗效的血药浓度。

Andersen等[5]对6例使用环孢素A的HSPN患儿进行长达44个月的随访[环孢素A起始剂量5 mg/(kg·d)，维持2 h血药浓度600～800 μg/L]，结果显示5例肾小球滤过率维持在正常水平，1例进展为终末期肾脏病。在Park等[8]主持的一项环孢素A治疗HSPN的非随机对照研究中，环孢素A起始剂量同样是5 mg/(kg·d)，血药谷浓度维持在50～150 μg/L。29例患儿随访平均3.2年，结果23例患儿病情得到控制，而6例出现不同程度的环孢素A依赖，1例由于依从性较差最终发展为终末期肾脏病。Park等[8]研究发现,虽然少部分患儿表现为环孢素A依赖，但环孢素A对大部分HSPN患儿是有效且安全的，说明环孢素A可能会推迟HSPN进展为终末期肾脏病。资料表明，环孢素A治疗期间定期监测肾功能并维持最低剂量的有效血浓度非常重要[10]。而在Jauhola等[12]主持的环孢素A和甲泼尼龙疗效对比试验中，环孢素A的使用剂量为3～10 mg/(kg·d)，在长达9个月的治疗过程中维持环孢素A血药浓度为80～100 μg/L。经过2年的治疗，环孢素A组患儿大量蛋白尿的缓解率达到100%，在长达6年的随访治疗过程中患儿肾功能100%达到稳定。

由上述研究可知，临床上环孢素A已广泛应用于重症HSPN患儿的治疗，并已取得一定的疗效。但是，由于缺乏大规模的临床研究作为证据，其具体使用剂量、使用疗程及血药浓度等并未达成共识。目前大多数专家认为环孢素A主要适用于糖皮质激素、雷公藤、环磷酰胺冲击疗法均失败者；初始剂量一般是5 mg/(kg·d)，分2次口服，间隔12 h，维持血药浓度100～200 μg/L；需定期监测肾功能等。但仍需更多的循证依据以明确其在HSPN治疗中的有效性及安全性。

3 环孢素A治疗HSPN的作用机制研究

业已明确，HSP是IgA(极少数可能由IgE或IgD)介导的累及多系统的小血管炎症性疾病[13]。由于IgA介导的免疫复合物沉积，激活免疫系统和补体所致的白细胞破裂性小血管炎[14]。

环孢素A为11个氨基酸组成的环形多肽,是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性较高的免疫抑制剂。1985年，环孢素A开始应用于肾病综合征并取得一定疗效。环孢素A治疗HSPN的确切机制目前尚不完全清楚，可能与下列因素有关。

环孢素A通过抑制IgA的产生而发挥相应药理作用。Davin[15]在研究中发现，肾小球系膜区IgA和补体C3沉积在肾脏损伤中发挥了重要作用，进而认为其在HSPN的发病机制中扮演了相当重要的角色。Ozen等[16]通过相关研究也证实，在HSPN患儿的肾小球系膜区有大量的免疫球蛋白IgA沉积。经过环孢素A治疗后重复肾活检示免疫球蛋白IgA明显减少，患儿的临床症状明显改善。因此，有专家推测环孢素A可能是通过抑制IgA的继续产生而改善HSPN患者的临床症状[17]。Matsubayashi等[18]曾首次对1例6岁肺出血合并HSP的男童采用静脉滴注环孢素A治疗，并取得了较好的疗效。然而，当时Matsubayashi等[18]并未能解释可能的治疗机制。Shin等[19]对此推测可能的机制：①环孢素A能够抑制IgA的产生；②环孢素A具有内皮细胞依赖性血管收缩效应；③环孢素A对多种炎性因子有抑制作用。Shin等[19]认为IgA所介导的免疫复合物可能是导致肺出血的主要原因，而环孢素A对IgA产生的抑制作用可能减少循环免疫复合物的形成。另有研究对甲泼尼龙和咪唑硫嘌呤治疗均无效的重症HSPN男童使用环孢素A治疗后肾穿刺活检显示，该患儿系膜区沉积的IgA消失，患儿的临床症状也有较大程度的改善[9]。上述研究都从侧面证实了环孢素A可能是通过抑制免疫球蛋白IgA而发挥其治疗作用的，但是上述推测尚未得到完全证实。

另外，Huang等[20]推测T淋巴细胞功能紊乱在HSP的发病过程中发挥了重要作用，环孢素A很可能是通过抑制T淋巴细胞的增殖而发挥作用。与其他免疫抑制剂相比,环孢素A的突出优点在于它能够选择性地抑制T淋巴细胞,同时不影响骨髓中的粒系和红系细胞。环孢素A免疫抑制作用通过两方面完成：细胞水平上主要是选择性抑制T淋巴细胞,特别是抑制辅助性T淋巴细胞产生白细胞介素22等细胞因子；分子水平上则是干扰白细胞介素22等细胞因子基因的转录[20]。然而，Shin等[10]研究认为，环孢素A是通过阻断白细胞介素2的分泌和其他T细胞分泌的淋巴因子而发挥免疫抑制作用的。

总之，环孢素A对HSPN的具体作用机制非常复杂，需要更多的研究以明确IgA和C3以及T淋巴细胞在疾病发生、发展中的作用和地位，从而更加明确地指导环孢素A的临床应用。

4 环孢素A治疗HSPN的不良反应情况

环孢素A在众多第二线免疫抑制剂中具有很大优势。但环孢素A是一种具有肾毒性的药物，而且有专家认为该药的不良反应与环孢素A的使用时间和使用剂量均相关[5]。

Park等[8]监测使用环孢素A治疗的患者的血清肌酐水平发现其明显上升，使用环孢素A组与未使用环孢素A组比较差异有统计学意义，且在监测过程中发现所有患者的肾小球滤过率维持在正常范围内。此外，Park等[8]发现几乎所有患儿出现了多毛症，少数患儿出现胃肠道不适，但是上述不适症状在停止使用环孢素A后逐渐消失。Ronkainen等[21]报道在使用环孢素A治疗的患儿中有高达3/7的患者出现环孢素A依赖现象，但是由于研究的样本量较少，差异无统计学意义。Shin等[10]对8例重症HSPN患儿进行回顾性分析，肾活检结果显示，1例患儿出现了环孢素A诱发肾脏毒性，另1例患儿出现了环孢素A的慢性不良反应——特征性机能障碍。

因此，环孢素A治疗HSPN的最佳时机、疗程及所要维持的安全血药浓度成为各位学者研究的热点。Shin等[19]和Ronkainen等[21]通过对参与者进行认真的跟踪随访治疗均认为环孢素A血药浓度达到50～150 μg/L是较安全有效的。同时由于环孢素A的不良反应，Jauhola等[12]认为每一次随访都要评估患者的身体状况，评估指标一般包括患者的临床特征、血压和相关的实验室检查，如全血细胞计数、血清白蛋白、血肌酐、胱抑素C、试纸法尿检及镜下血细胞计数和尿蛋白检查等。

由于环孢素A存在不良反应，如何减少和及时监测患儿出现的不良反应是至关重要的。有专家曾在相关文章中提到血管紧张素转换酶抑制剂类药物可以降低环孢素A对肾脏的毒性作用[8]。但是也有报道认为，由于环孢素A可以引起肾小球入球小动脉收缩，而血管紧张素转换酶抑制剂类药物可以引起肾小球出球小动脉扩张，因此环孢素A和血管紧张素转换酶抑制剂类药物联合应用可能降低肾小球滤过率[8]，但是具体对肾小球滤过率的影响是否如上所述，仍有待进一步研究证明。

5 展望

目前环孢素A在临床上用于HSPN、特别是重症HSPN的治疗已非常广泛。但对环孢素A的研究和认识尚未明确，诸多问题有待阐明，如环孢素A治疗HSPN具体适应证、疗效、卫生经济学、药物使用剂量和监测、在HSPN治疗过程中的详细作用机制、不良反应等。尤其是如何减少治疗过程中环孢素A对患儿产生的不良反应更需进一步研究。同时，能否使环孢素A成为重症HSPN患儿的一种日常用药，尚需较多循证依据的支持，尤其是多中心、大样本随机对照试验以深入研究和验证。

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