普瑞巴林联合硫辛酸在痛性糖尿病神经病变中的临床应用

叶茂，张敏，于静

论著·临床

普瑞巴林联合硫辛酸在痛性糖尿病神经病变中的临床应用

叶茂，张敏，于静

目的观察普瑞巴林联合硫辛酸治疗痛性糖尿病神经病变的疗效和安全性。方法痛性糖尿病神经病变患者88例随机分为普瑞巴林组28例(A组)、硫辛酸组30例(B组)以及普瑞巴林联合硫辛酸组30例(C组)。3组基础治疗相同，A组给予普瑞巴林口服，B组给予硫辛酸静脉滴注，2周后改为口服，C组给予普瑞巴林联合硫辛酸治疗。观察治疗前及治疗2周、4周后疼痛视觉模拟评分(VAS)变化、神经传导速度改变以及不良反应。结果与治疗前比较，3组患者治疗2周及4周后VAS评分均明显下降(P<0.05)，且C组A组(71.4%)>B组(46.7%)(P<0.05)。与治疗前比较，B、C组神经传导速度均增加，且B、C组的神经传导速度较A组均增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组比较，总不良反应发生率差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论普瑞巴林联合硫辛酸治疗糖尿病神经病理性疼痛疗效显著，值得临床推广。

普瑞巴林；硫辛酸；痛性糖尿病神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是一组以感觉和自主神经病变症状为主要临床表现的周围神经疾病。目前我国痛性糖尿病神经病变的患病率约为糖尿病患者的40%～50%，针对神经病理性疼痛的常用药物有阿片类药物、局部麻醉药、非甾体抗炎药等，疗效尚不尽如人意，且各类药物都有各自的局限性(如不良反应大、具有成瘾性、耐受性差等)[1]，本文采用普瑞巴林联合硫辛酸治疗痛性糖尿病神经病变取得了显著疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年8月—2013年6月在我院住院并确诊为痛性糖尿病神经病变(DPNP)患者88例，准入标准[1]：(1)诊断明确的糖尿病患者；(2)诊断明确的DPN患者；(3)疼痛视觉模拟评分≥4分；(4)筛选期前1周未曾服用过其他作用于中枢及外周的镇痛药物；(5)患者签署治疗同意书。排除标准：妊娠、哺乳期妇女；对普瑞巴林或其成分过敏，乳糖不耐受，乳糖酶缺乏，恶性贫血，急性或慢性乙肝或丙肝，HIV感染；有特殊家族遗传史，神经系统疾病患者，与DPN或神经病变导致的皮肤异常无关的其他疼痛综合征患者。88例随机均分为3组，普瑞巴林组(A组)28例：男16例，女12例；年龄45～65(55.6±9.5)岁；糖尿病病程3.2～18.0(10.6±6.8)年，DPN病程0.5～4.0(2.9±0.9)年；BMI(27.6±5.3)kg/m2。硫辛酸组(B组)30例：男16例，女14例，年龄47～66(56.8±8.7)岁；糖尿病病程5.0～18.0(11.5±5.8)年，DPN病程0.6～5.0(3.8±0.7)年；BMI(28.3±6.2)kg/m2。普瑞巴林联合硫辛酸组(C组)30例：男13例，女17例，年龄45～67(54.8±8.9)岁；糖尿病病程5.0～17.5(11.5±5.6)年，DPN病程0.6～4.0(3.6±0.6)年；BMI(26.7±5.1)kg/m2。3组患者的性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 患者入院后均予以饮食控制，辅以胰岛素每天2～3次皮下注射以及口服降糖药治疗，使血糖达标。A组：普瑞巴林(辉瑞制药公司生产)75 mg/次口服，每天2次，连用2周，若疼痛缓解不明显加量至300 mg/d，2周；B组：硫辛酸注射液600 mg/d 加入0.9%氯化钠250 ml静脉滴注，每天1次，连用2周，后改为硫辛酸片600 mg/d口服，每天1次，2周；C组：在B组的基础上，联合普瑞巴林150 mg/d口服，每天2次，同样可根据疼痛程度加量至300 mg/d，2周。总治疗时间为4周。治疗期间，同时积极治疗糖尿病并发症及其他慢性病，控制血压，调节血脂等，但不采用其他止痛相关治疗。

1.3 观察指标 (1)疼痛程度：重度为疼痛剧烈难以忍受，对日常生活有明显影响，伴感觉消失，麻木；中度为疼痛可以忍受，对生活有一定影响，伴感觉减退；轻度为间有轻度疼痛，对生活无影响，伴感觉稍减退。(2)视觉模拟评分(VAS评分)：0分为无症状，10分为剧痛，中间部分为不同程度疼痛。(3)神经传导速度：使用Keypoint Workstation, Keypoint 4型肌电图/诱发电位仪(Medtronic公司)测定正中神经和腓总神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)；(4)记录不良反应(包括眩晕、嗜睡、共济失调、水肿等)的发生率。

1.4 疗效判断 治疗效果以治疗前后VAS评分来评定：(1)显效：临床症状消失或明显好转，VAS下降率>80%，腱反射恢复或明显改善。(2)有效：临床症状减轻，腱反射好转。(3)无效：疼痛症状未见改善，腱反射无改变。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 VAS评分、临床疗效比较 与治疗前比较，3组患者治疗2周、4周后VAS评分均明显下降(P<0.05)；但治疗2周及4周后VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后VAS评分比较，C组A组>B组(P均<0.05)。见表2。

注：与治疗前比较，aP<0.05；与A组同时点比较，bP<0.05；与B组同时点比较，cP<0.05

注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05

2.2 神经传导速度比较 治疗前各组神经传导速度差异无统计学意义(P﹥0.05)。与治疗前比较，A组无显著变化，B组和C组的神经传导速度均增加(P<0.05)。与A组比较，B组和C组正中神经以及腓总神经的MNCV和SNCV增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。而B组与C组之间差异无统计学意义(P﹥0.05)。见表3。

注：与治疗前比较，aP<0.05；与A组治疗后比较，bP<0.05

2.3 不良反应 2例患者出现头晕和嗜睡，均未行特殊处理，1周后自行缓解，无1例因不良反应退出研究。

3 讨 论

我国糖尿病患病率1980年低于1%，1994年为2.5%，2002年为2.7%，2007年增加至9.7%[1]。糖尿病神经病变是一种常见的和严重的全球性健康问题，是以外周神经功能障碍为特征，导致麻木、烧灼感、刺痛和疼痛等为主要临床表现的周围神经疾病。据统计，患糖尿病病程>25年患者将近50%合并糖尿病神经病变，且11.6%的1型糖尿病以及32.1%的2型糖尿病患者合并痛性糖尿病神经病变[2]。但其病因和发病机制尚不完全清楚。其危险因素与患者年龄、病程、血糖控制优劣以及并发症的管理等有关[3]。

糖尿病慢性并发症的控制和治疗研究表明慢性高血糖是糖尿病神经病变的主要病因。究其原因主要有以下几点[4]：(1)由醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶介导，细胞内山梨醇增高以及肌醇降解，最终导致Na+-K+-ATP酶活性下降，细胞内钙离子集聚，神经传导减慢，进一步发展为不可逆的轴突神经胶质病变以及脱髓鞘；(2)蛋白激酶C被激活，特别是β2亚型，合成二酰甘油增多，可能损伤神经内膜血流量；(3)糖基化终末产物(AGEs)的形成，在神经元表面与特异性受体相结合而发挥损伤效应，使氧化应激进一步增强，并激活核结合因子-κB(NF-κB)造成血管神经受损。因此，良好的血糖控制和抑制氧化应激是治疗糖尿病神经病变的中心环节。本组患者均采取了严格的血糖控制，根据实际情况尽可能使血糖控制达标，但同时也要尽量避免低血糖的发生。

氧化应激在糖尿病发病机制中的作用近来引起人们的关注。糖尿病状态下，活性氧(ROS)的产生和氧化应激水平升高。研究提示ROS是重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路如蛋白激酶(PKC)旁路，多元醇旁路以及AGEs形成等，促使糖尿病并发症的发生。ROS还通过破坏细胞，改变特异性细胞功能来影响内皮功能，对外周神经元和施万细胞也有影响，并导致其轴突变性和脱髓鞘病变[5]。 硫辛酸作为一种强抗氧化剂，被广泛用于治疗痛性糖尿病神经病变。大量研究证明，静脉滴注硫辛酸300～600 mg/d 2～4周的治疗是安全的，并且可以显著提高神经传导速度以及缓解神经症状[6～8]。本结果表明，硫辛酸治疗DPN的总有效率为46.7%，VAS评分显著下降，表明单用硫辛酸治疗DPN有一定的疗效，但其缓解疼痛效果有限，必要时需联合用药。

2004年7月和12月，普瑞巴林分别被欧洲以及美国FDA批准用于治疗痛性糖尿病周围神经病变。普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸的类似物，是一种具有镇痛、抗惊厥以及抗焦虑的活性α2-配体。α2-配体是一种电压门控通道的辅助蛋白，能参与钙流入突触前电压敏感通道，减少神经末梢钙离子的内流，从而导致谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质的释放，从而发挥镇痛、抗焦虑以及抗惊厥的作用。Fehrenbacher等[9]在大鼠的研究中发现，给普瑞巴林后，在炎性反应致敏的脊髓组织降钙素、P物质和基因相关肽等感觉神经肽释放减少。Vasudevan等[10]研究发现，α-硫辛酸联合普瑞巴林组相比单独普瑞巴林不仅能更好地缓解疼痛，改善睡眠的干扰，此外神经传导速度有明显改善，并且无明显不良事件。上述研究表明，无论在动物实验还是临床试验，普瑞巴林在治疗糖尿病痛性周围神经病变有较好的镇痛效果以及耐受性和安全性。

本结果显示单用普瑞巴林治疗DPN具有较好的效果，总有效率可达71.4%，VAS评分由(6.50±0.67)分下降至(2.85±0.70)分，表明单用普瑞巴林治疗效果也较理想。联合应用硫辛酸以及普瑞巴林能否提高治疗效果，国内鲜有报道。本文显示C组联用硫辛酸之后，患者正中神经和腓总神经的运动神经以及感觉神经传导速度较治疗前明显提高,与国外文献报道一致[9]。普瑞巴林的最主要不良反应为眩晕与嗜睡，其发生率随着使用剂量的增大而明显，这与Freeman等[11]报道的不良反应发生率比较偏低，有可能是本组使用剂量偏小缘故。

总之，痛性糖尿病神经病变的病因呈多种机制相互交织，一种药物或一种方法作用有限，根据患者的临床情况制定综合、个体化治疗方案是今后研究的方向。我们予以有效地控制血糖以及营养神经，同时坚持改善患者疼痛的临床症状，使患者生活质量明显改善，值的临床推广。

1 姚丹珍，王立，修双玲.糖尿病周围神经病变检测方法的研究进展[J].临床误诊误治，2010，23(10)：978-980.

2 Abbott CA,Malik RA,Van E,et al.Prevalence and characteristics of painful diabetic neurapathy in a large Community-Based Diabetic population in the UK[J].Diabetes Care,2011,34(10):2220-2224.

3 聂琛,鲍海萍.糖尿病周围神经病变的相关危险因素分析[J].中华实验和临床病毒学杂志,2012,26(6):467-469.

4 Vallianou N,Evangelopoulos A,Pavlos K,et al.Alpha-Lipoic acid and diabetic neuropathy[J].Rev Diabe Stu,2009,6(4):230-236.

5 廖二元,莫朝晖,钟慧菊,等.内分泌学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2007:1480.

6 Han TT,Bai JF,Liu W,et al.A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].European Journal of Endocrinology,2012,167(4):465-471.

7 Ibrahimpasic K.Alpha lipoic acid and glycaemic control in diabetic neuropathies at type 2 diabetes treatment[J].Med Arh,2013,67(1):7-9.

8 Ziegler D,Nowak H,Low P.Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: A meta-analysis[J].Diabet Med,2003,52(1):A198.

9 Fehrenbacher JC,Taylor CP,Vasko MR.Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C[J].Pain,2003,105(1/2):133-141.

10 Vasudevan DNM,Safety OM.Alpha lipoic acid and pregabalin combination versus pregabalin monotherapy in improving pain and nerve conduction velocity in type 2 diabetes associated impaired peripheral neuropathic condition.[MAINTAIN]:results of a pilot study[J].Ann Indian Acad Neurol,2014,17(1):19-25.

11 Freeman R,Durso-Decru E,Emir B,et al.Efficacy,safety,and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Care,2008,31(7):1448-1454.

Therapeuticeffectofpregabalinandalphalipoicacidondiabetesmellituswithpainfulneuropathy

YEMao,ZHANGMin,YUJing.

DepartmentofEndocrinology,CentralHospitalofEnshiPrefecture,HubeiProvince,Enshi445000,China

ZHANGMin,E-mail:youxiang_zm@126.com

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of pregabalin combined lipoic acid in the treatment of painful diabetic neuropathy.MethodsEighty-eight cases of painful diabetic neuropathy were randomly divided into the pregabalin group with 28 cases (group A), lipoic acid group of 30 patients (group B) and pregabalin combined lipoic acid group of 30 patients (group C). Three groups of patients

the same basic treatment, group A received oral pregabalin, group B was treated with lipoic acid infusion, 2 weeks later changed to oral, group C was treated with pregabalin and lipoic acid treatment. The pain visual analog scale (VAS), changes of nerve conduction velocity and adverse reaction were observed before and after treatment and 2 week, 4 weeks after treatment.ResultsCompared with before treatment, after treated for 2 weeks and 4 weeks, 3 groups of patients' VAS were significantly decreased (P<0.05), and group C< group A < group B (P<0.05), and 4 weeks after treatment, the total efficiency were in the order of group C (86.7%)>group A (71.4%) > group B (46.7%) (P<0.05). Compared with before treatment, nerve conduction velocity was increased in group B and C, the nerve conduction velocity in group B and C better than in group A, the differences were statistically significant (P<0.05). The total adverse reaction rate had no significant difference among the 3 groups (P>0.05).ConclusionPregabalin combined lipoic acid revealed good effect in the treatment of diabetic neuropathic pain.

Pregabalin; Alpha lipoic acid; Painful diabetic peripheral neuropathy

445000 湖北恩施土家族苗族自治州中心医院内分泌科

张敏，E-mail:youxiang_zm@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.018

2014-05-17)