复方丹参滴丸防治急性心肌梗死作用机制的研究进展

李文雯，韦艺丹，魏林林，季 晖

中国药科大学药理学教研室，南京 210009

急性心肌梗死（AMI）是指由于冠状动脉急性狭窄或闭塞，供血急剧减少或终止，使相应区域的心肌严重缺血和坏死的临床综合征，具有发病急、死亡率高等特点，是临床危重疾病之一。其主要发病机制是在冠状动脉粥样硬化（AS）的基础上，由于某些诱因致使易损性斑块的破裂和血栓形成，造成冠状动脉管腔的突然阻塞，导致心肌缺血性坏死；此外，心肌耗氧量剧烈增加或冠状动脉痉挛也可诱发AMI[1]。AMI药物治疗的关键是恢复心肌的血液灌注，防止梗死扩大或缩小心肌缺血范围，保护和维持心脏功能。目前临床上常用的抗AMI药物以化学药为主，有溶栓药、钙拮抗剂、β受体拮抗剂以及硝酸酯类等，但由于药物自身的原因，作用机制较为单一，且存在多种副作用如末梢循环障碍、支气管哮喘、水肿等[2-4]。中药作为我国的传统药物，以整体观为指导，多靶点整合起效，对复杂疾病的治疗具有独特优势。现代中药制剂复方丹参滴丸具有活血化瘀、理气止痛的功效，近年来，对于其抗AMI方面的研究逐渐增多，作用机制也日益受到国内外研究人员的关注。现对复方丹参滴丸的抗AMI的作用机制研究进展作一综述。

1 复方丹参滴丸概况

复方丹参滴丸是一种纯中药的滴丸剂，于2010年成为我国首例通过美国FDA 2期临床试验的中药多组分复方制剂，目前已进入全球3期临床试验的启动准备阶段。复方丹参滴丸主要由丹参、三七、冰片组成，其中丹参为君药，三七为臣药，冰片为佐使药。丹参，味苦，性微寒，有凉血消肿、养血安神的功效。三七，味苦甘，性温，有良好的止血止痛、活血化瘀作用，其特点为止血不留瘀。冰片为化学合成物，可引导其他药物进入靶点以发挥药效，具有开窍醒神、清热止痛的作用[5]。由三药组方的复方丹参滴丸，经药效学的多项研究证实，具有扩张冠脉血管、增加冠脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能，呈现出对心脏良好的保护作用[6]。

2 复方丹参滴丸抗AMI作用机制的研究

在冠状动脉粥样硬化的基础上，当冠脉易损斑块破裂后经血小板粘附、聚集和激活凝血系统，诱发血栓形成，致冠脉管腔的急性狭窄或闭塞，心肌发生缺血、缺氧，随即最早出现的病理改变是有氧代谢发生障碍。由于有氧代谢障碍，ATP生成减少，能量供应以糖酵解为主，使组织中乳酸和丙酮酸增多、H+在组织中大量堆积，引起Na+-H＋交换增加，进一步引起Na+-Ca2+交换增加，造成心肌细胞内钙超载；当急性心肌缺血达20～30 min时，细胞内活性氧（ROS）大量增加，超氧化物歧化酶（SOD）表达降低，脂质过氧化物丙二醛（MDA）形成，细胞膜离子转运功能紊乱进一步加重钙超载；同时引发补体和炎症反应，损伤心肌，减弱心脏舒缩功能，最终导致心室重构与心力衰竭[7]。

2.1 调节内皮相关活性物质表达及脂质代谢

AS病变是对局部损伤的一种保护性炎症——纤维增殖性回应，在斑块的发生发展过程中内皮损伤和脂质沉积是最重要的两个因素[7]。血栓素（TXA2）、前列环素（PGI2）、内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是血管内皮功能分泌的活性物质，其主要作用是对血管舒缩功能和血小板聚集起到平衡和调节作用，对防治AS具有重要作用[8]。陈焕清[9]等研究表明，冠心病患者经复方丹参滴丸治疗后ET和NO分别较治疗前降低和升高且有显著性差异，说明复方丹参滴丸可能通过选择性抑制内皮细胞产生ET，以及升高血浆NO，调节ET／NO的失衡而改善血管内皮功能。吴俊兰等[10]研究发现，动脉粥样硬化患者在服用复方丹参滴丸前血液中的TXA2水平较高，PGI2水平较低，在应用复方丹参滴丸进行干预后，血液中TXA2水平明显降低，PGI2水平明显升高，说明应用复方丹参滴丸能够改善血管内皮细胞分泌功能的异常状态。此外，血管内皮生长因子（VEGF）具有增加血管通透性，促进内皮细胞增殖，加速内皮损伤和斑块形成的作用，而内皮抑素（ES）能拮抗这一作用，保护血管内皮。王有等[11]研究证实，复方丹参滴丸可使VEGF水平显著降低，ES水平显著升高，表明复方丹参滴丸具有明显的血管内皮细胞保护作用。

AS病灶中的脂质主要来自于富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL），并沉积于动脉壁，损伤动脉内皮功能，促进AS病变的发生发展，而高密度脂蛋白（HDL）则作用相反，可减少胆固醇在血管壁的沉积[12]。陈良等[13]以高脂饲养建立新西兰大白兔动脉粥样硬化模型，研究表明，复方丹参滴丸可以明显降低血中胆固醇（TG）、甘油三酯（TC）和LDL水平，升高HDL水平，说明该药具有降低血脂的作用。复方丹参滴丸还可与辛伐他汀联用，显著增强血脂调节作用，且两药合用无明显不良反应[14]。

2.2 抗血小板聚集

内皮功能失调、内皮完整性破坏可触发一系列分子和生物学反应，其中血小板的激活是血栓形成的最重要因素之一。GMP-140是一种反映血小板活化最具有特异性的膜糖蛋白，存在于血小板α颗粒膜上和血管内皮细胞内的Weibel-Palade小体，当内皮细胞损伤时，GMP-140含量升高，促使血小板与中性粒细胞黏附、聚集，形成血栓[15]。王山岭等[16]用复方丹参滴丸治疗不稳定型心绞痛，4周后血浆GMP-140水平明显下降，表明复方丹参滴丸能有效抑制血小板活化功能的异常。复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗后，治疗组心绞痛症状改善，血浆GMP-140水平、血栓素B2水平以及血小板聚集率较单用阿司匹林组显著降低[17]。李延平等[18]采用荧光偏振法测定家兔血小板细胞膜荧光偏振度、微黏度、膜流动性，结果表明复方丹参滴丸能增加血小板细胞膜的流动性，降低血小板细胞的微黏度，且呈现明显的量效关系。此外，复方丹参滴丸抑制血栓生成可能还与抑制血小板黏附分子CD31[19]、血小板蛋白激酶B[20]表达等有关。

2.3 拮抗内皮素、钙超载

内皮素1（ET-1）是目前已知的具有强烈缩血管作用的活性多肽物质。AMI发生时，缺血导致缺氧，进而促进ET-1大量释放引起冠状动脉持续而剧烈收缩，并能进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）释放血管紧张素Ⅱ、醛固酮，收缩血管，加重心血管系统的损伤。熊攀等[21]用复方丹参滴丸治疗不稳定型心绞痛，连续给药8周后检测血浆ET-1水平，发现复方丹参滴丸治疗组明显低于常规治疗组（硝酸酯类、美托洛尔、钙拮抗剂及阿司匹林），说明复方丹参滴丸可抑制ET-1分泌。王静等[22]研究发现，复方丹参滴丸可通过调节血管内皮细胞ET-1 mRNA和一氧化氮合酶（NOS）mRNA的表达水平，调控ET-1和NO的产生和分泌，对抗ET-1冠脉收缩作用。

钙超载是造成心肌细胞损伤的重要因素，细胞内钙浓度往往与细胞受损程度呈正相关[23]。李全凤等[24]用新生Wistar乳鼠心肌细胞离体培养36 h，给予缺氧-再给氧刺激，结果表明，心肌细胞缺氧前加入复方丹参滴丸可使心肌细胞内钙离子荧光强度明显下降，证明复方丹参滴丸有抵抗心肌细胞“钙超载”的作用。药理学研究证实，复方丹参滴丸能阻滞钙通道，扩张冠脉，降低血管阻力，增加冠脉血流量，促进侧枝血管循环，同时不影响心肌的耗氧，从而缓解心肌缺血；进一步研究发现，复方丹参滴丸中丹参酮、丹酚酸具有肯定的钙拮抗作用，抑制动脉平滑肌细胞电压依赖性钙通道及受体门控型钙通道，产生扩血管效应[25]；三七中的人参皂苷能非选择性地抑制各种来源的激动钙离子所致的心肌收缩，抑制细胞外钙离子内流和释放，防止钙超载[26]；此外，冰片具有扩张冠状动脉的作用，可增加冠脉血流量，缓解心肌缺血[27]。

2.4 维持线粒体功能

心肌缺血时有氧代谢障碍，致三磷酸腺苷（ATP）减少，细胞内K+减少，无机磷酸盐增多，细胞内酸中毒，导致心肌的兴奋-收缩耦联障碍，心肌收缩力减弱、心室功能降低。赵雅君[28]等采用Langendorff大鼠离体心脏灌流技术制备心肌缺氧/复氧模型，分别在预灌时或再灌时加入复方丹参滴丸，发现组织中高能磷酸化合物均高于单纯缺氧/复氧组，两组ATP、心肌组织腺核苷总量（TAN）均接近于正常水平，心肌细胞线粒体损伤也明显减轻，证明复方丹参滴丸可通过增加心肌能量储备，维持线粒体功能来保护心肌。此外，能量代谢障碍时线粒体的跨膜电位差降低，而丹参酮在一定浓度条件下能恢复跨膜电位差的变化；丹参素对线粒体呼吸链功能亦有明显保护作用[29-30]。

2.5 抗炎、抗氧化作用

Rodriguez等[31]研究发现，氧化应激能激活单核细胞的炎症基因启动子产生炎症因子，炎症因子进而通过白细胞膜上NADPH氧化酶复合物的氧化作用产生活性氧，放大氧化应激的反应，进一步刺激炎症细胞活化，因此，氧化应激和炎症反应形成螺旋上升式的恶性循环，加速心肌细胞的损伤，共同导致了AMI的发生发展。氧自由基对机体的损伤程度一般通过脂质过氧化物MDA含量的变化及内源性抗氧化酶SOD活性变化来间接评定。复方丹参滴丸中含有诸多具有抗氧化作用的成分。丹参素[32]能清除黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系产生的超氧阴离子和心肌线粒体产生的脂质自由基，增强SOD活性；丹参酮ⅡA[33]可抑制细胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活，提高SOD的活性，清除氧自由基并抑制脂质过氧化反应；人参皂苷R0和丹酚酸B也可降低ROS、MDA水平，增强SOD活性[34-35]。刘胤敏等[36]通过大鼠冠状动脉结扎法建立AMI模型，灌胃给予复方丹参滴丸连续4周后，发现给药组SOD显著高于模型组，MDA显著低于模型组，说明复方丹参滴丸具有良好的抗氧自由基、抗氧化损伤作用。

在AMI引发的炎症反应过程中，常用于炎症检测的炎性标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平显著升高；肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）等激活淋巴细胞，促进中性粒细胞等炎症细胞表达黏附分子，促进细胞因子和化学因子的释放，加重炎症反应；免疫炎症调控因子白介素-10（IL-10）含量增加，抑制单核巨噬细胞释放炎症介质，减轻炎症反应[37-39]。马宇虹等[40]研究结果表明，复方丹参滴丸能显著降低急性心梗患者血清hs-CRP及MMP-9水平，抑制炎症反应。给予丹参酮ⅡA磺酸钠后，则可显著降低患者血清 IL-6、TNF-a、IL-1β的水平[41]，提示复方丹参滴丸可通过改善缺血区心肌的炎症反应发挥心肌保护作用。AMI患者循环中IL-10含量代偿性增加，经丹参酮注射液治疗后IL-10含量明显增加且与治疗前对比有显著性差异[42-43]，表明丹参酮可通过调节IL-10水平发挥抗炎作用。

近年来，有一课题组研究探讨了复方丹参滴丸抗炎、抗氧化作用的机制。促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，其中ERK1/2、JNK和p38 MAPK信号转导通路，在炎症反应中发挥着重要作用；核因子-κB（nuclear factorkappa B，NF-κB）蛋白家族是多效性的转录因子，在受氧化应激、细胞因子等刺激活化后，可入核与多种炎症因子基因的启动子部位结合促进其转录表达，加重炎症反应。课题组研究结果表明，复方丹参滴丸通过抑制 ERK1/2、p38、JNK的磷酸化以及NF-κB核蛋白的表达，阻断炎症的关键初始步骤及其次级炎性反应，降低TNF-α、IL-6水平，从而减轻炎症，保护心肌。

核因子NF-E2相关因子 （nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是通过与 ARE 相互作用调节编码的抗氧化蛋白，是近年来发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路[44]；磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路在抗氧化应激损伤中也具有一定的调控作用[45]。课题组研究发现，复方丹参滴丸通过激活PI3K/AKT通路诱导AKT磷酸化，上调Nrf2表达，启动内源性抗氧化反应，从而抑制氧化应激损伤，发挥抗急性心肌梗死作用。

2.6 其他相关机制

除以上作用外，复方丹参滴丸还能通过下调凋亡刺激基因Fas蛋白、上调凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表达来抑制AMI后心肌细胞凋亡发生，缩小心肌梗死范围[46]。另外，丹参素能够保护细胞膜，抑制心肌成纤维细胞胶原分泌与细胞增殖，从而消除引起心律失常的异位兴奋灶，侯丽雅[47]研究证实复方丹参滴丸具有降低冠心病患者心律失常严重程度的作用。

3 结 语

中药复方是中医药的主流和精髓，是中药新药和中成药的重要来源，也是中医临床最广泛的给药方式。复方丹参滴丸具有多成分、多靶点整合作用的特点，通过多个环节防治AMI，在临床上被广泛地应用于冠心病的治疗。但是，复方丹参滴丸作为一个多成分方剂，其药效物质基础还须进一步阐明，各成分间交互作用影响尚欠深度实验研究，相信随着现代先进分析技术和药理评价手段的进步，其心血管疾病防治机制将日益完善，为中药复方制剂进一步推向国际市场奠定基础。

[1]S Boateng,T Sanborn.Acute myocardial infarction[J].Disease-a-Month,2013,59(3):83-96.

[2]Fareed FN,Chan G,Hoffman RS.Death temporally re-lated to the use of a Beta adrenergic receptor antagonist in cocaine associated myocardial infarction[J].J Med Toxicol,2007,3(4):169-72.

[3]Grilo A,Saez-Rosas MP,Santos-Morano J,et al.I-dentification of genetic factors associated with susceptibility to angiotensin-converting enzyme inhibitors-induced cough[J].Pharmacogenet Genomics,2011,21(1):10-7.

[4]Sangole NV,Dadkar VN.Adverse drug reaction monitoring with angiotensin converting enzyme inhibitors:A prospective,randomized,open-label,comparative study[J].Indian J Pharmacol,2010,42(1):27-31.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：185.

[6]贾 智.复方丹参片联合维生素C片治疗冠心病心绞痛疗效观察[J]. 现代医药卫生，2010，26（22）：3363-4.

[7]Lusis AJ.Atherosclerosis[J].Nature,2000,407(6801):233－41.

[8]Wang BH,Luo T,Chen D,et al.Propofol reduces apoptosis and up-regulates endothelial nitric oxide synthase protein expression in hydrogen peroxide-stimulated human umbilical vein endothelial cells[J].Anesth Analg,2007,105(4):1027-33.

[9]陈焕青，熊小强，段朝晖，等.复方丹参滴丸对冠心病血管内皮功能的干预及其机制[J].中山大学学报，2009，30（4）：221-8.

[10]吴俊兰，罗张兴.复方丹参滴丸对动脉粥样硬化患者血管内皮细胞分泌功能的影响[J].中国现代药物应用，2011，5（8）：1-2.

[11]王 有.复方丹参滴丸对冠心病患者内皮细胞生长因子及内皮抑素的影响 [J].中国医药科学，2011，1（23）：96－7.

[12]Bae JH,Bassenge E,Kim KB,et al.Postprandial hypertriglyceridemia impairs endothelial function by enhanced oxidant stress[J].Atheroscl erosis,2001,55(2):517-23.

[13]陈 良，张 梅，李长江，等.复方丹参滴丸对动脉粥样硬化粘附因子的作用 [J].中国动脉硬化杂志，2007，15（2）：101-4.

[14]仝允军，于首元.复方丹参滴丸对动脉粥样硬化斑块影响的临床分析[J]. 中华全科医学，2009，7（1）：63－4.

[15]Wang N.Effect of the principle of activating blood circulation to break stasis on GMP-140 and D2 dimer in patients with acute cerebral infarction[J].Chin J Integr Med,2005,11(1):69-71.

[16]王山岭，王丽霞，孙月和.复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者血小板活化及纤溶活性的影响 [J].中国心血管杂志，2003，8（5）：354-6.

[17]郭春梅，吕吉元，范春雨，等.复方丹参滴丸协同阿司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响 [J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（9）：1009-10.

[18]李延平，刘凤芝，孙金圣，等.复方丹参滴丸对家兔血小板细胞膜流动性的影响 [J].中国血液流变学杂志，2001，11（2）：100-1.

[19]刘育英，刘连讳，王 芳，等.复方丹参滴丸及其主要成分丹酚总酸A、B对光化学引起细静脉血栓的抑制作用及其原理[C].中华中医药学会血栓病分会成立大会暨首届血栓病学术研讨会论文集.北京：中华中医药学会出版社，2007：73-5.

[20]刘培良，沈菀真，靖 涛，等.复方丹参滴丸及阿司匹林对老年 ACS患者血小板聚集功能及PKB活性变化的影响[J]. 中国新药杂志，2009，18（10）：900-2.

[21]熊 攀，周 莉.复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者血浆内皮素和血小板α2膜颗粒蛋白的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（5）：61-3.

[22]王 静，吴时达，闫亚非，等.复方丹参注射液对冠心病患者血管内皮功能及内皮素和一氧化氮合酶基因表达的影响[J]. 中国动脉硬化杂志，2004，12（5）：585-8.

[23]Nakamura K,Miura D,Matsubara H,et al.Oxidative stress and calcium overload in heart failure[J].Nihon Yakurigaku Zasshi,2012,140(6):265-9.

[24]李全凤，王孝铭，朱世军，等.复方丹参滴丸对缺氧心肌细胞内钙离子平均荧光强度的影响 [J].中国病理生理杂志，2001，17（7）：690-1.

[25]Wang X,Wang Y,Jiang M,et al.Differential cardioprotective effects of salvianolic acid and tanshinone on acute myocardial infarction are mediated by unique signaling pathways[J].J Ethnopharmacol,2011,135(3):662-71.

[26]Zhu D,Wu L,Li CR,et al.Ginsenoside Rg1protects rat cardiomyocyte from hypoxia/reoxygenation oxidative injury via antioxidant and intracellular calcium homeostasis[J].J Cell Biochem,2009,108(1):117-24.

[27]杨 蕾，修 春，王宁生.冰片对大鼠血小板胞浆内游离钙离子浓度的影响 [J].时珍国医国药，2010，30（5）：447-51.

[28]赵雅君，史从宁，王孝铭，等.复方丹参滴丸对离体大鼠缺氧/复氧心肌的保护作用 [J].中国病理生理杂志，2002，18（10）：1271-5.

[29]Cheng CY,Su CC.TanshinoneⅡA may inhibit the growth of small cell lung cancer H146 cells by upregulating the Bax/Bcl-2 ratio and decreasing mitochondrial membrane potential[J].Mol Med Rep,2010,3(4):645-50.

[30]Pan LL,Liu XH,Jia YL,et al.A novel compound derived from danshensu inhibits apoptosis via upregulation of heme oxygenase-1 expression in SH-SY5Y cells[J].Biochim Biophy Acta,2013,1830(4):2861-71.

[31]Rodriguez Iturbe B,Zhan CD,Quiroz Y,et al.Antioxidant rish diet relieves hypertension and reduces renal immune infiltration in hypertensive ra[J].Hypertension,2003,41(2):341-6.

[32]Tang Y,Wang M,Le X,et al.Antioxidant and cardioprotective effects of Danshensu (3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-propanoic acid from Salvia miltiorrhiza)on isoproterenol-induced myocardial hypertrophy in rats[J].Phytomedicine,2011,18(12):1024-30.

[33]Fu J,Huang H,Liu J,et al.TanshinoneⅡA protects cardiac myocytes againstoxidative stress－triggered damage and apoptosis[J].Eur J Pharmacol,2007,568(1-3):213－21.

[34]Jiang Z,Wang Y,Zhang X,et al.Protective Effect of Ginsenoside R0on Anoxic and Oxidative Damage In vitro[J].Biomol Ther(seou),2012,20(6):544-9.

[35]Qiao Z,Ma J,Liu H.Evaluation of the antioxidant potential of Salvia miltiorrhiza ethanol extract in a rat model of ischemia-reperfusion injury[J].Molecules,2011,16(12):10002-12.

[36]刘胤敏，吴红兵，周 银，等.复方丹参滴丸对心肌缺血大鼠心肌酶学与心肌组织学的影响 [J].时珍国医国药，2011，22（12）：2878-80.

[37]Karpov L,Buza V,et al.Prognostic value of markers of inflammation in patients with stable ischemic heart disease after implantation of stents with drug covering at the background of long-term therapy with statins(inhospital period)[J].Kardiologiia,2012,52(3):4-9.

[38]Krishnamurthy P,Rajasingh J,Lambers E,et al.IL-10 inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT3 and suppression of HuR[J].Circ Res,2009,104(2):9-18.

[39]Dinarello CA.A clinical perspective of IL-1β as the gatekeeper of inflammation[J].Eur J Immunol,2011,41(5):1203-17.

[40]马宇虹.血清TNF-α,MMP-9及IL-6与急性ST段抬高性心肌梗死患者预后的关系及复方丹参滴丸对其水平的影响 [D].天津：天津医科大学研究生论文集，2010.

[41]Xu S,Little PJ,Lan T,et al.TanshinoneⅡA attenuates and stabilizes atherosclerotic plaques in apolipoprotein-E knockout mice fed a high cholesterol diet[J].Arch Biochem Biophys,2011,515(1-2):72-9.

[42]Markowski P,Boehm O,Goelz L,et al.Pre-conditioning with synthetic CpG-oligonucleotides attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury via IL-10 upregulation[J].Basic Res Cardiol,2013,108(5):376.

[43]栾 彤，潘 涛.丹参酮注射液对不同中医证型心肌再灌注损伤的保护作用及其机制 [J].深圳中西医结合杂志，2012，22（1）：21-4.

[44]Yu X,Kensler T.Nrf2 as a target for cancer chemoprevention[J].Mutat Res,2005,591(1-2):93-102.

[45]JH Lim,KM Kim,SW Kim,et al.Bromocriptine activates NQO1 via Nrf2-PI3K/Akt signaling:novel cytoprotective mechanism againstoxidative damage[J].Pharmacol Res,2008,57(5):325-31.

[46]袁春菊，艾 其，邓柳霞，等.人脐血单个核细胞静脉移植联合复方丹参滴丸对急性心肌梗死心肌组织内环境及心肌细胞凋亡的影响[J].中南大学学报（医学版），2013，38（8）：785-92.

[47]侯丽雅.复方丹参滴丸联合胺碘酮治疗冠心病心律失常的疗效观察[J]. 医药论坛杂志，2012，33（12）：38-9.