丙种球蛋白治疗吉兰—巴雷综合征研究进展

李佟，梁庆成综述 吴云审校

综 述

丙种球蛋白治疗吉兰—巴雷综合征研究进展

李佟，梁庆成综述 吴云审校

吉兰—巴雷综合征；丙种球蛋白

吉兰—巴雷综合征(guillain-barre syndrome，GBS)在西方国家发病率为(0.89～1.89)/10万，男∶女=1.78∶1[1]。免疫接种抗A/ 1976/H1N1禽流感病毒疫苗会增加GBS的风险。外伤、手术及免疫调节单克隆抗体如衣库珠单抗等都可引起GBS的发生[2]。GBS亚型主要包括急性轴索型神经病、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病和Miller-Fisher综合征(MFS)。在欧洲及北美洲主要为急性脱髓鞘型GBS；而在中国、日本、孟加拉国以及俄罗斯轴索型GBS较为常见；MFS在东亚国家较为常见[3，4]。现将丙种球蛋白(IVIg)治疗GBS的研究进展综述如下。

1 IVIg治疗GBS的机制

1.1 GBS的发病机制

1.1.1 抗神经节苷脂抗体与免疫球蛋白G(IgG)抗体:神经节苷脂是周围神经的主要组成部分。其结构是一类含唾液酸的鞘糖脂，分子由神经酰胺及寡聚糖核心组成。根据唾液酸的数量及位置的不同分为GM、GD、GT及GQ。GM根据所含寡糖的数目和种类分为GM1、GM2、GM3和GM4。神经节苷脂表位包括:GM1、GD1a、GD1NAC-GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM2、GQ1b和GT1b等。研究显示抗神经节苷脂抗体与GBS亚型有关，如抗GM1抗体和抗GD1a抗体与急性运动轴索性神经病有关；抗GQ1b抗体与MFS有关；抗GT1a抗体与咽颈臂无力有关[5]。神经节苷脂可形成复合物，这种复合物抗体的存在与疾病严重程度有关；在MFS患者中，50%的患者有含GQ1b成分的抗神经节苷脂复合物IgG抗体(GQ1b/GM1和GQ1b/GD1a)；此外一些研究显示GBS患者抗神经束IgG抗体的浓度有明显的升高[6]。

1.1.2 分子模拟和交叉反应：空肠弯曲菌是GBS最常见的致病菌，脂多糖是空肠弯曲菌最主要的成分，从GBS患者分离出的空肠弯曲菌的脂多糖与神经节苷脂的糖基有相似的结构，与空肠弯曲菌相似的神经节苷脂类型可决定抗神经节苷脂抗体的特异性以及GBS的变异型,从GBS患者中分离出的致病菌有GM1或GD1a样脂多糖，MFS有GQ1b样脂多糖[7]。由于致病菌的脂多糖与人体神经节苷脂有相似的分子结构，因此致病菌通过分子模拟机制产生神经节苷脂抗体。

1.1.3 补体激活：尸检显示补体激活发生在受损的神经组织。抗GM1抗体与郎飞结结合激活补体，导致膜攻击复合物形成，并影响钠通道在郎飞结的聚集[8]。异常聚集可导致神经传导阻滞及无力，之后出现轴索变性。某些抗神经节苷脂抗体如抗GM1或GD1a抗体能阻止周围神经损伤后的轴突再生。所有这些都依赖于补体激活以及膜攻击复合物的形成。IVIg以及补体抑制剂衣库珠单抗(一种单克隆抗体，能与补体C5结合，阻止C5的裂解)可抑制抗神经节苷脂抗体或抗神经节苷脂复合物抗体产生的神经毒性[9]。

1.1.4 宿主因素：感染空肠弯曲菌后不到1/1 000的患者会发展为GBS。宿主因素可以影响GBS的敏感性以及神经损害的范围及预后。尚无报道显示GBS的易感性与任何一种特定基因有关。无论是在人类白细胞抗原等位基因或者糖皮质激素受体基因或在炎性细胞因子以及蛋白酶中均没有发现相关基因。虽然单核苷酸多态性(SNPs)与GBS易感性没有直接关系，但是研究显示SNPs在疾病的调节中起重要作用。研究表明疾病的严重程度或预后与SNPs编码的甘露醇凝集素、FcγRIII、MMP-9以及TNF-α有关[10，11]。最近虽有报道显示CD1基因多态性可能与GBS易感性有关[12]，但2008年Kuijf等[11]做的一个更大样本的试验显示GBS患者与CD1基因多态性没有任何相关性。

1.2 IVIg的作用机制 目前有很多研究阐述了IVIg治疗自身免疫性疾病的机制。其中治疗GBS的机制可能涉及以下几方面[13]。

1.2.1 IVIg可封闭巨噬细胞表面的Fc受体，阻止巨噬细胞膜产生的抗体对神经组织的脱髓鞘作用。

1.2.2 IVIg可通过抗独特型或抗细胞因子抗体对自身抗体或细胞因子进行调节，如IVIg抑制自身抗体的产生并中和致病抗体，抗GM1抗体可与IgG不同区结合，且能加速分解IgG抗体，减低其致病性；IVIg含有的独特抗体与B细胞上的IgG或IgM表面的抗原决定簇结合产生抑制作用，从而影响抗体生成；IVIg可降低血中的肿瘤坏死因子，影响IL-21等细胞因子的抗炎作用。

1.2.3 IVIg可上调抑制性Fcγ受体IIB的表达，干扰补体级联反应及T细胞的调节作用；由于C3及其裂解片段能与IgG特异性结合形成共价或非共价复合物，这种复合物可作为膜攻击复合物受体，导致膜攻击复合物与之结合，从而阻止内皮细胞摄取补体C3及其裂解片段，防止膜攻击复合物在神经组织的沉积。

1.2.4 IVIg可修复髓鞘，血循环中免疫球蛋白高浓度可加快IgG的裂解，IgG被内皮细胞上的特异性受体FcRn识别后，IgG被内吞并回输到血循环中；过量的IgG可加快血循环并加速溶酶体对IgG的裂解[14]。

2 临床应用

2.1 剂量相关研究 对于总剂量相同的患者，虽然治疗天数不同，但疗效是相同的，而治疗天数较短的，复发率较高，如对于总剂量为2 g/kg的患者分别给予2 d和5 d，疗效无显著的不同，而用2 d的患者较易复发。每日0.4 g/kg分别给3 d和6 d，结果发现时间较长的疗效较好。对于标准剂量(2 g/kg体质量)的治疗，有些患者在治疗后病情仍进一步恶化，在IVIg重复治疗后症状有明显改善。研究显示重复治疗在某些重型GBS患者可能有效。重复治疗是否与GBS患者的预后有关尚未明确，相关研究仍在进行中[15]。

2.2 指标相关选择研究 IVIg治疗5 d后患者血清中IgG水平有很大变化。而不同患者治疗前后血清IgG水平的差值(△IgG)差异很大。△IgG较低时恢复较慢且预后较差，而治疗前后血清中IgG水平与预后无关，因此IVIg治疗2周后△IgG可作为影响预后的独立因素。与△IgG>10.92 g/L相比，△IgG<3.99 g/L在治疗6个月后有将近4倍的患者不能独立行走[16]。这是在研究试验中首次提出GBS的临床恢复与IVIg的药物代谢动力学有关[15]。最近研究显示IgG药物代谢动力学可能与IVIg治疗的临床效果有关，△IgG与IVIg剂量、体质量、体质量指数(BMI)无关，较小样本的研究显示△IgG与IVIg注射频率有关，△IgG可以作为疾病水平的潜在有效指标以及疾病复发后IVIg注射频率的预测指标，这也对IVIg治疗的疗效提供了相关指标，但由于样本仅有15例，且只有2例研究了治疗前后IgG水平，因此关于△IgG是否能作为指标应进一步研究[15]。

2.3 与其他治疗的比较

2.3.1 IVIg与支持治疗和激素治疗的比较:对于轻瘫或能独立行走的患者仅需要支持治疗。目前仅有3个关于IVIg与支持治疗的比较试验，这些研究显示接受IVIg治疗的患者4周后肌力有明显改善，与支持治疗比较IVIg能明显加快患者的恢复[17]。随机试验显示IVIg能加快病情恢复，但激素不能[18～20]。

2.3.2 IVIg与血浆置换(PE)治疗比较:所谓PE是采集患者静脉血，将血浆和血细胞分离，废弃血浆，将血细胞与血浆替代品重新输入另一静脉；对于起病2周不能行走的患者疗效最好，它能非特异地清除体内抗体及补体来减轻神经损害。对于加快GBS患者的病情恢复IVIg与PE有相似的效应，不良反应如肺炎、肺不张、肺栓塞等的风险PE比IVIg多[21]。由于血浆置换需要PE机器及专业人员，且需要2个静脉，其中1个静脉需要较大的血液流量，而且经常需要插入中心静脉，而IVIg仅需要1个周围静脉且不需要特殊的机器及专业人员，因此IVIg比PE更易于应用[15]。对于感觉缺失症状者应用IVIg与PE没有显著区别。之前有腹泻者IVIg与PE治疗疗效上有显著区别，而目前关于此研究有2种不同结论，一种认为IVIg比PE疗效好，而另一种刚好相反[21]。虽然伤残等级没有明显影响预后，但对于需要机械通气的患者，接受PE治疗比IVIg治疗4周后伤残等级有明显的改善。对于抗GM1抗体阳性的患者IVIg治疗比PE治疗恢复快，而PE的费用相对来说较高。

2.3.3 IVIg联合PE治疗与PE治疗比较:对于4周后残疾等级的改善程度联合治疗效果优于仅用PE治疗，但恢复独立行走的时间、停止机械通气的时间及预后均没有显著差异[22]。联合治疗比单独PE治疗不良反应增多，如PE可引起低血压、肺水肿、腹膜后出血、心内膜炎及脑血栓等，而IVIg可引起发热、寒战、类似流感样症状、肌痛等；联合治疗会出现上述2种治疗的并发症[22]。而联合治疗的费用相对来说较高。

2.3.4 IVIg与免疫吸附比较:所谓免疫吸附是通过体外循环，利用抗原—抗体免疫反应除去血浆中的致病因子或利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子，达到治疗疾病的目的。免疫吸附是在血浆置换基础上发展起来的新技术,是血液净化的重要组成部分。研究显示在4周或12个月后2种治疗在肌力改善疗效上没有明显区别。2001年Diener等[22]的试验显示在25例参与者中，IVIg治疗组没有死亡病例，而免疫吸附组有1例死于肺栓塞。PE和免疫吸附虽然适用于相同治疗条件，但2种治疗的效果是不同的，区别主要与免疫球蛋白的类型及IgG、TgM以及其他血浆蛋白的比例有关；免疫吸附可特异性清除血液中的致病因子，而PE属于非特异性清除。

2.3.5 IVIg、免疫吸附联合治疗与免疫吸附单独治疗比较:Haupt等[12]研究发现，4周后联合治疗改善较为明显，而1年后2种方法改善无明显区别，联合治疗不良反应有过敏反应、低血压、凝血障碍、肺炎以及尿路感染等，而单独治疗有过敏反应、低血压、电解质紊乱、脑栓塞、肺炎以及胃炎等。

2.4 IVIg治疗GBS出现的不良反应[13](1)出现新的感染，败血症等；(2)出血且需要输血；(3)需要抗心律失常药物或起搏器改善的心律失常；(4)自主神经功能异常，包括每日收缩压波动超过40 mm Hg，或突然出现的心率下降超过20次min；不明原因的心脏骤停；(5)需要药物控制的高血压；(6)发生肾衰竭，血清肌酐超过200 mmol/L(当超过200 mmol/L时需要注意之前可能出现的相关因素，包括年龄、治疗前血清肌酐水平以及丙种球蛋白的生产厂家)；(7)头痛；(8)出现皮疹，如手掌湿疹；(9)肝功能出现异常。

3 展 望

虽然有IVIg、激素、PE等治疗，但有些患者仍不能恢复甚至死亡，因此目前除上述治疗外，尚有其他一些治疗方法。

脑源性神经营养因子(BDNF)在GBS动物实验中显示BDNF有神经保护作用[23]，可以阻止轴突变性及促进轴突再生；这种神经保护作用对治疗仍是一个可行措施，对其发挥营养作用的剂量，最佳组成形式等仍需进一步研究[24～26]。

干扰素β-1a在多发硬化疾病中可以减弱脑内炎性反应以及复发的频率。在GBS中并没有上述作用，但分析显示可以减少IVIg的用量，由于没有考虑其安全性，且研究相对较少，因此关于其研究仍需进行[24]。

脑脊液过滤是移除、过滤及再次注入30～50 ml脑脊液，5～15 d内连续5次，虽然小样本试验显示其病死率及不良反应发生率较PE低，但在早期的试验中显示有脑脊液淋巴细胞增多，且曾有1例报道导致脑脊膜炎的可能，可能是腰椎穿刺导致。近年发现20%的患者在疗程中断后有炎性反应的可能，因此关于其是否可导致炎性反应仍需进一步研究[24]。

霉酚酸酯与IVIg治疗及激素治疗相比，并没有太大的区别，试验中每天仅应用1 000 mg，但对于较大剂量的研究及效果尚未明确[24]。

IVIg是治疗GBS的有效方法，能抑制病情恶化，缩短病程，缓解临床症状，明显改善预后，明显降低并发症及病死率，在临床上可推广应用。然而并非所有患者都有效，在急性期有3.5%～12%患者死于并发症[27]，而一些其他的治疗能否取代IVIg，以及IVIg的治疗前景仍需进一步研究。

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150086 哈尔滨医科大学附属第二临床医学院神经内科

吴云，E-mail：wuyun7770@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.039

2013-11-01)