改良Wittig反应在生物活性化合物合成中的应用进展

周艳斐 郑土才* 史芳芳 叶山海 王小青

（1.衢州学院化学与材料工程学院，324000；2浙江海昇化学有限公司，324004：浙江 衢州）

三苯基膦与卤代烃反应生成季鏻盐，再用碱处理得到磷叶立德（ylide），也称Wittig试剂。它与醛、酮的羰基反应生成烯烃，也称Wittig反应，是形成C=C键的重要方法[1-2]。

但经典的Wittig反应存在诸多缺陷，因此出现了许多改良方法，其中最重要的是以膦酸酯代替季鏻盐的方法，习惯称作Horner-Emmons、Wadsworth-Emmons、Wittig-Horner、Horner-Wadsworth-Emmons等法，可以仅是指膦酸酯与羰基化合物的缩合反应，也可以是指包括卤代烃与亚磷酸酯制备膦酸酯的反应（称Arbuzov重排或Michaelis-Arbuzov重排）在内的整个反应过程[1]：

由于膦酸酯易于制备，成本较低，生成的副产物磷酸酯易溶于水，同时膦酸酯的α-碳负离子又具有较高的反应性，因此该反应的应用十分广泛[1-2]。

陈中元、李德江和韩兴春等曾综述或介绍过Wittig-Horner反应等在农药、医药、液晶材料、有机发光材料、天然产物等合成中的应用，讨论了该反应的机理和立体化学等[3-5]。本文对近年来该反应在合成医药、农药等生物活性化合物中的应用进行评述。

1 酯、腈、酰胺、酮等α位膦酸酯的改良Wittig反应

陈国华等以P（OEt）3和氯乙酸乙酯等为原料，经Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合等反应制得抗癫痫药普瑞巴林[6]。其中Arbuzov重排的收率97.8%，Horner缩合在质量分数60%的NaH作用下与异戊醛在THF中低温进行，得到中间体

收率89.1%。

邵怀启等报道以（R）-2-（三苯甲胺基）丙醛与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯在异丁基锂-四氢呋喃 （n-BuLi/THF）中经Horner缩合得到中间体（Tr为三苯基，Et为乙基）

收率85%。再经钯炭催化加氢、脱保护等得到（R）-2-甲基吡咯烷[7]。

蔡小华等报道二乙氧基乙酸乙酯先转化为2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯，再经Arbuzov重排生成三乙氧基磷酰乙酸乙酯，收率95%，然后与4-苄氧基苯甲醛、NaH在THF中经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成中间体

收率94%。再经催化氢化、酯水解等制得（S）-2-乙氧基-3-（4-羟基苯基）丙酸乙酯[8]。

蒋龙等报道2,3-二氢苯并呋喃经Vilsmeier甲酰化，再与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯在NaH质量分数60%的THF中进行Wittig-Horner缩合，得到3-（2,3-二氢苯并呋喃-5-基）-2-丙烯酸乙酯，收率85.2%。再经催化加氢、溴化、水解等反应得到1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，最后再与氰甲基磷酸二乙酯NaH在质量分数60%的THF中进行Wittig-Horner缩合得到 （E）-2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙腈，收率62.5%，再经数步反应得到非成瘾性催眠药雷美替胺（DMF为N,N-二甲基甲酰胺）[9]：

陈云华等以Wittig-Horner缩合、溴代等反应合成了具有肌松、镇咳、抗癫痫等作用的（R）-巴氯芬，其中对氯苯乙酮与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯在NaH质量分数60%的THF中进行Wittig-Horner缩合得到中间体

收率85%[10]。

陈云华等以异乙酰香草酮为原料，经烷基化、Wittig-Horner缩合、溴代等反应合成了磷酸二酯酶抑制剂（R）-咯利普兰，总收率34%，其中4-甲氧基-3-环戊氧基苯乙酮在NaH/THF中与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯经Wittig-Horner缩合制得中间体

收率80%[11]。

蔡小华等报道了具有α-糖苷酶抑制活性肉桂酰胺类化合物的合成，由P（OEt）3与氯乙酸乙酯反应制备二乙氧基膦酰基乙酸乙酯，收率92%，再与二苯甲酮经Wittig-Horner缩合制得中间体 （R=H、甲基Me、OMe、Cl）然后水解制得3,3-二芳基丙烯酸，2步的收率共52%～85%[12]。

Arsanious等在利用Wittig和Wittig-Horner反应制备1,2,4-三嗪衍生物时，发现二甲氧基膦酰基乙酸甲酯与二芳酮在NaH/DMF中反应时未能得到预期反应产物，而得到缩合环合产物及O-甲基化产物（Ph为苯基）。R1为H时，缩合环合产物及O-甲基化产物的收率分别为35%和55%，R1为OMe时，缩合环合产物及O-甲基化产物的收率分别为40%和45%[13]。反应式：

Boulos等研究了3-羟亚胺基-2,4-戊二酮与Wittig-Horner试剂的作用。与二烷氧基磷酰乙酸酯反应时，仅发生1个酮羰基与碳负离子的加成，及肟羟基氧的烷基化，收率71%和75%[14]。反应式为：

而与氰甲基磷酸二乙酯反应时，则与2个酮羰基均发生正常的Wittig-Horner缩合反应，收率85%。反应式为：

Crestey等以Wittig-Horner缩合法，使保护的3-甲酰吲唑（R=H、Br、OMe）与N-苄氧羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯在1,8-重氮双环 [5.4.0]-7-十一碳烯（DBU）催化下反应，收率76%～81%，再经氯化镍催化的硼氢化钠还原得到2-氮杂色氨酸类化合物（Cbz为苄氧羰基）[15]：

陈云华等报道4-氟-2-碘苯胺经氯乙酰化、Arbuzov重排、Horner-Emmons-Wittig反应制得中间体

最后在醋酸钯和三乙胺作用下，通过分子内5-exo型环合反应得到抗肿瘤药舒尼替尼。其中Arbuzov重排收率92.6%，Horner缩合在KOH/DMF中进行，收率76%[16]。

Ho等报道了天然产物dihydroeponemycin的改进合成工艺，利用了Wittig-Horner与Baylis-Hillman 2步反应的一锅煮。其中叔丁氧羰基（Boc）保护的亮氨酸甲酯与甲基膦酸二甲酯在叔丁基锂/THF中缩合：

再与甲醛和碳酸钾溶液经Wittig-Horner和Baylis-Hillman反应得到

总收率55.6%[17]。

Hopf等报道8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮与二乙氧基磷酰丙酮在NaH/THF中缩合得到顺反异构体混合物，收率92%；重排得环庚烷并呋喃[18]：

Valente等利用二异丙胺锂（LDA）夺取磺酰胺的α氢，然后与（EtO）2P（O）Cl缩合得到α磷酰磺酰胺，再与Boc保护的苯丙氨醛在n-BuLi/THF中经Wittig-Horner缩合得到顺反异构体混合物 （n=1或2，R=Ph或Bz。Phe为苯丙氨酰基，Bz为苄基）[19]：

收率分别为76%、87%、72%和63%。

2 烯丙位膦酸酯的改良Wittig反应

蒋晓岳等以2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-甲醛与（3-甲氧基-2-甲基烯丙基）膦酸二乙酯为原料，经叔丁醇钾 （t-BuOK）、二甲基亚砜 （DMSO）、THF的Wittig-Horner缩合制得中间体（收率62.9%）：

再经水解得到维生素A的关键中间体2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2-丁烯醛[20]：

薛伟才等以1,7-辛二炔为原料，分别利用三苯基膦和三丁基膦对炔酸酯的异构化，用Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应延伸烯烃，合成了广谱抗真菌药两性霉素B的中间体共轭七烯十六羧乙酯硅氧烷。其中Horner-Wadsworth-Emmons缩合在n-BuLi、二异丙胺 （DIPA）、THF中进行，收率50%[21]：

张俊国等以E-1,4-二溴-2-丁烯和亚磷酸三乙酯等为原料，先合成中间体：

再通过Wittig-Horner缩合反应合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛（缩合反应收率71.1%，总收率96%）：

并以E-2-甲基-2-丁烯酸为原料经溴代、酯化、Ar-buzov重排合成了E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯 （收率95.5%，NBS为N-溴代丁二酰亚胺）：

E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的Horner缩合也在NaH/THF中进行（收率60%）[22]：

孙培冬等以1,4-二溴-2-丁烯、丙酮醛缩二甲醇、2-溴丙酸甲酯和氯乙醛等为原料，经中间体2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和γ-氯代惕各酸甲酯合成了藏红花酸二甲酯。研究发现，合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛宜用Wittig-Horner反应，经中间体

以固体NaOH为碱，按1,4-二溴-2-丁烯计，3步总收率58.7%[23]。

汤丹丹等以1,4-二溴-2-丁烯等为原料，先制得中间体

再与氢氧化钠、碳酸钾在甲苯/环己烷中经Wittig-Horner反应得到2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛缩四甲醇，最后酸水解得到2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛，其中Arbuzov重排收率71.5%，3步反应总收率42.5%[24]。

Sun等报道3-甲基-4-二乙氧基磷酰巴豆酸乙酯与3-甲酰色烯在n-BuLi/六甲基磷酰三胺（HMPA）中进行Wittig-Horner-Emmons反应时，缩合产物会进一步发生环合、开环得到邻羟基二苯酮[25]：

Patalag等在Wittig-Horner/消除法制备五和六烯脂肪酸的研究中，（4E）-十碳醛经α-氯化后与（E）-4-二乙氧基磷酰基巴豆酸乙酯在n-BuLi/THF中缩合得到中间体（收率65%）；中间体经DBU催化脱HCl，二异丁基铝烷（DIBAL）还原及二氧化锰氧化得到全反式-2,4,6,8-十四碳四烯醛，再与二乙氧基磷酰乙酸乙酯在六甲基二硅氮锂（LiHMDS）/THF中经Wittig-Horner缩合得到产物（收率78%）[26]：

Shen等以4,4-二甲氧基-3-甲基丁醛为原料经多步反应（p-TsOH为对甲基苯磺酸）合成了全反式蕃茄红素（lycopene）：

其中5,5-二甲氧基-4-甲基-1-丁烯-1-磷酸二乙酯与6-甲基-5-庚烯-2-酮的Wittig-Horner缩合在t-BuOK/DMSO/THF中进行，收率65.3%。中间体与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛的Wittig-Horner缩合也在t-BuOK/DMSO/THF中进行，收率61.6%[27]。

3 苄位膦酸酯的改良Wittig反应

王生等以水杨醛为原料，经苄基保护、还原、氯代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合得到中间体

再经催化氢化、醚化等步骤得到血小板聚集拮抗剂盐酸沙格雷酯。其中Arbuzov重排收率83.6%，Wittig-Horner缩合在NaH/THF中进行，收率90.4%[28]。

周文军等以邻氰基氯苄与亚磷酸三乙酯反应得到邻氰基苄基膦酸二乙酯，收率97.6%，再与芳醛在MeONa/DMF中经Wittig-Horner缩合得到邻氰基二苯乙烯类化合物，5例收率83.8%～93.1%[29]。

谢艳等以邻氰基氯苄等为原料，经Wittig-Horner缩合、水解、氢化等反应合成药物中间体2-（2-苯乙基）苯甲酸或2-（2-噻吩基）乙基苯甲酸，其中Wittig-Horner缩合在MeONa/DMF中进行，收率分别为91.1%和91.6%[30]。

Singh等以对氰基溴苄与亚磷酸三乙酯在DMF中反应，再与N-苯磺酰吲哚-3-甲醛在NaH/DMF中经Wittig-Horner缩合制得产物[31]：

谢艳等以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，通过溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合得到中间体

再经数步反应合成了抗过敏药氯雷他定的中间体，其中缩合反应在MeONa/DMF中进行，Arbuzov重排及缩合2步总收率78%[32]。

白藜芦醇具有典型的二苯乙烯结构

其广泛的生理活性吸引了众多化学家的注意[33-34]。表1总结了Wittig-Horner反应法合成白藜芦醇类化合物的原料、反应条件和收率等情况[35-46]。

表1 Wittig-Horner法合成白藜芦醇类化合物Tab 1 Resveratrol analog synthesized by Wittig-Homermethod

1.收率除⑥的为Wittig-Horner反应外，其余均为2步反应；2.MOM为甲氧甲基。

王小龙等以3,4,5-三甲氧基苯甲醛和3,4-二羟基苯甲醛等为原料，经多步反应合成了（±）-苏式-2-（4-甲氧甲氧基-3,5-二甲氧基苯基）-3-羟甲基-1,4-苯并二噁烷-7-甲醛，再与3,5-双（甲氧甲氧基）苄基磷酸二乙酯在氢钠/THF中进行Wittig-Horner缩合得到中间体

收率84%。最后经顺式双键的反式转化和脱保护得到天然产物（±）-aiphanol[47]。

汪秋安等以没食子酸等为原料，经甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合等反应，合成了6种新型白藜芦醇类似物

Arbuzov重排制备3,4,5-三甲氧基苄基磷酸二乙酯的收率92%，与芳醛的Wittig-Horner缩合在NaH/ THF中进行，2例收率55%～56%[48]。

张成路等以白藜芦醇为基本骨架设计合成了10种芪类化合物

采用Wittig-Horner反应构筑二苯乙烯共轭体系，Arbuzov重排使用P（OEt）3，Wittig-Horner缩合在EtONa/DMF中进行[49]。

杨金会等以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合等反应合成了天然产物（E）-3,5-二甲氧基二苯乙烯

Wittig-Horner缩合在NaH/THF中进行，2步反应总收率91%[50]。

汪刚强等以3,5-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲醛或香草醛等为原料，以Wittig-Horner缩合为关键反应，合成了天然产物紫檀芪

及其糖苷类化合物。3,5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与芳醛的Wittig-Horner缩合在NaH/THF中进行，2例收率分别为51%和52%[51]。

王展等以3,5-二羟基苯甲酸甲酯和香兰素等为原料，经苄基化、甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合得到中间体

脱苄得到石斛酚。缩合在MeONa/DMF中进行，与Arbuzov重排2步总收率69%[52]。

李晓霞等以3,4-二甲氧基苄醇为原料，经溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合和脱甲基等反应合成了白皮杉醇。考察了溴代试剂、Arbuzov重排温度、Wittig-Horner缩合溶剂及脱甲基试剂等对产物收率的影响，得到的优化工艺条件为：三溴化磷为溴化剂，Arbuzov重排于100℃反应1 h，再于120～130℃反应3～4 h，Wittig-Horner缩合以DMF为溶剂，无水AlCl3为脱甲基化试剂。3,4-二甲氧基溴苄与亚磷酸三乙酯的 Arbuzov重排收率 82%，在MeONa/DMF中进行Wittig-Horner缩合得到

收率59%[53-54]。

Han等报道了另一种白皮杉醇的合成工艺，3,5-二苄氧基溴苄与亚磷酸三乙酯经Arbuzov重排、与3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛的Wittig-Horner缩合及三溴化硼脱甲基制得产物[55]。其中Arbuzov重排在二甲苯中进行，收率92%，Wittig-Horner缩合在NaH/THF中进行，得到中间体（收率99%）

李悦青等以甲氧基取代的2-氯甲基吡啶为原料，经Arbuzov重排、Wittig-Horner缩合等反应合成了5种新的多羟基氮杂芪

其中Arbuzov重排在四丁基碘化铵/P（OEt）3中进行，Wittig-Horner缩合在NaH/THF中进行[56]。

Pandey等以Wittig-Horner缩合法合成了雌激素类抗癌药他莫昔芬。亚磷酸三邻甲酚酯与1-苯基-1-溴丙烷130℃反应5 d，再以质量分数20%的NaOH处理得到45%收率的中间体

再与二苯酮中间体在n-BuLi或NaHMDS/THF中缩合得到他莫昔芬（收率28%）[57]：

4 其他膦酸酯的改良Wittig反应

夏定等以阿奇霉素为原料，经苄氧羰酰氯保护2′位羟基、Albright-Goldman法氧化 4″位羟基、Wittig-Horner缩合、双氧水氧化、Pd/C催化脱保护及与正丙胺开环等制得动物专用半合成抗生素泰拉菌素：

其中酮羰基与甲基磷酸二乙酯在叔丁醇钾/ THF中进行Wittig-Horner缩合，从酮至Pd/C催化脱保护共3步反应总收率74.2%[58]。

曾庆宇等以1,4-二氯丁烷为原料，先与P（OEt）3经Arbuzov重排得到膦酸酯中间体，再在甲醇钠/乙醇中与香叶基丙酮通过Wittig-Horner缩合制得角鲨烯（2步总收率56%）[59]：

王业节等以2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛为原料，与偕二膦酸酯在甲醇钠/甲醇中经Wittig-Horner缩合得到维生素A和类胡萝卜素的重要中间体3-甲基-5-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1,3-戊二烯基膦酸二乙酯 （收率79%）[60]：

虞国棋等报道二溴乙烷与亚磷酸三乙酯经Arbuzov重排制得乙二膦酸四乙酯，收率71%，再与β-紫罗兰酮在t-BuOK和乙二醇二甲醚（DME）中进行Wittig-Horner缩合，得到维生素A中间体3-甲基-5-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯（收率46.1%）[61]：

5 农药合成中的应用

张刚申等以1-苯磺酰基-2-丙酮和5-溴戊酸乙酯等为原料，经α烷基化、脱砜、羰基保护、DIBAL还原、Wittig-Horner缩合等反应合成了蜂王信息素（S）-9-羟基-（E）-2-癸烯酸：

其中7-缩乙二醇酮基-1-辛醛在NaH/THF中与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯进行Wittig-Horner缩合，收率68%[62]。

徐聪等以3,4-亚甲二氧基苯酚为原料，经醚化、Vilsmeier甲酰化、Horner缩合等反应制备了12个新的3-（3,4-亚甲二氧基-6-烷氧基）丙烯酰胺类化合物。其中4,5-亚甲二氧基-2-烷氧基苯甲醛与二乙氧基膦酰基乙酸乙酯在MeONa/乙醇中缩合得到中间体

3 例收率80.8%～89.9%[63]。

陈守聪等以环十二酮为原料先合成α-取代环十二酮和α-取代环十二二酮，再与2,4-咪唑啉二酮膦酸酯发生Wittig-Horner缩合反应，合成了化合物

其中Wittig-Horner缩合在MeONa/DMSO中进行，4例收率35.9%～66.3%[64]。

雷建平等以环己酮或1,2-环己二酮和2-硫代咪唑-2,4-二酮及咪唑-2,4-二酮膦酸酯为原料，经Wittig-Horner缩合制得10个5-亚环己基咪唑-2,4-二酮衍生物：

缩合以 EtONa为碱，收率分别为 87%和 75%[65]。

慕长炜等报道以异烟酸等为原料，经卤代、Friedel-Crafts酰化、Wittig-Horner缩合等反应，合成了4-[3-（吡啶-4-基）-3-取代苯基丙烯酰]吗啉：

其中Wittig-Horner缩合在NaH/DME中进行，27例收率41.9%～99.5%[66]。

6 结束语

从以上改良Wittig缩合在制备生物活性化合物中的应用实例可见，改良Wittig试剂，特别是膦酸酯类改良试剂的应用十分广泛，而且制备膦酸酯的方法也不局限于Arbuzov重排，可以使用偕二膦酸酯CH2[P（O）（OR）2]2、乙二膦酸酯（RO）2P（O）CH2CH2P（O）（OR）2等与醛酮反应制得，也可使用活泼氢金属化后与二烷氧基磷酰氯缩合制得，或使用由简单膦酸酯经α烃基化制得的复杂膦酸酯等，而且缩合反应条件温和、后处理简单、收率较高，因此是形成C—C键的重要方法之一，也是具有重要工业化价值的反应之一。

但膦酸酯法的副产物为水溶性的磷酸二酯盐，有关其处理或利用的文献未见报道，随着环保要求的提高，有必要加强这方面的研究。此外，不少改良法使用的碱为安全隐患较大/较为昂贵的氢钠、锂试剂、叔丁醇钾等，应重点研究价廉易得的碱及相转移催化下的固体氢氧化钠或氢氧化钾或其水溶液，并加强改良Wittig反应的工业化研究。

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