当前经皮冠状动脉介入治疗的研究热点

石卫晨，兰永乔，刘 彬

(成都市第七人民医院，四川成都 610021)

近年来，ACC/AHA协同五个其他学术团体发表了对血管重建的试用标准［1］，与药物治疗比较，PCI可以降低4年心血管再重建和死亡率的负性结果。有直接的数据表明，主要心脏和脑血管事件在使用缺血指南组比非使用缺血指南组发生率低。所以经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)医生按照指南诊治急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)已是不争的事实。但在临床实践中仍有很多问题值得讨论，有些观点仍处于很严谨的研究之中。现简述如下。

1 围PCI手术期的研究

1.1 PCI对生活质量的研究［2］PCI降低了急性冠状动脉综合征的缺血并发症。PCI对稳定的缺血性心脏病的益处依靠对生活质量的影响。急性心绞痛、体力活动和情感健康与基线比较，与非PCI的药物治疗相比，PCI减少了心绞痛的发作和抗心绞痛药物的需求，而且增加了运动量和生活质量。在PCI之前，严重心绞痛明显损害生活质量，那么PCI的益处是较大的。当决定对有症状的缺血性心脏病的治疗选择时，对每个治疗策略关于生活质量的影响时，医生应当认可和提供客观数据。通过临床试验，合理使用标准实践指南和对PCI的补偿策略来认可生活质量的结果。

1.2 介入后氧化应激 氧化应激极大地影响了各种心血管紊乱的发病机理，包括球囊成型、冠状动脉支架植入的冠状动脉介入与在结缔组织中的反应氧化种类血管水平的增加，并与内皮细胞的转变、平滑肌细胞功能相联系［3］。这些转变有潜在导致冠状动脉再狭窄、血栓、内皮功能紊乱的可能。因此，从反应性氧化种类的病理生理的过程中得到新的认识，在冠状动脉介入中和(或)冠状动脉介入后，改善这些过程的成功率是重要的。是否起源于分解的NO合成、烟酸、腺嘌呤、二核苷酸氧化磷酸化、黄嘌呤氧化酶或线立体的超氧化呢?

阴离子是他汀中最有害的反应性氧化种类，过氧化能清除NO，修饰蛋白、核苷酸，引起促炎性反应信号。这些可以导致较大的反应氧化种类。当前支架技术的创新包括生物降解支架、NO供体涂层支架和新一代药物涂层支架，这些对改善氧化应激有一定的作用。因此，强调持续性氧化应激和PCI后减少NO生物利用度的观察，应研究在冠状动脉介入后反应性氧化物种类的分子机理的发生、相关的病理事件，包括再狭窄、内皮功能失调、支架内血栓和可能的先进的治疗方法。

1.3 危险评分的应用探讨 伴ACS患者需要进行危险分层以便选择最佳的治疗。GRACE评分、TIMI危险评分已包括在当代指南中，并最常用于临床实践。但在当代实践中涉及有诊断与治疗选择时，ACS预测模式需要反复评价，而且对ACS伴进展复杂病变，增加PCI作为治疗选择的可应用性［4］。质控和强调已经激发了PCI特殊预后模式的创建，通过介入后到5年的预测结果，这些或许可给临床医生与患者有一个PCI后预期结果的理解。当前众多与此相关研究的目的是评估最多的认识和研究ACS/PCI的危险模式，终点是在加强或限制，有评估更强大工具的需求，以便预测在不断进展的技术和改变患者数量过程中的结果。

1.4 PCI是否需外科支持 冠状动脉支架常规使用前，潜在PCI并发症需要就地心外科背景的存在。药物治疗和介入技术的进展，特别是在近10年来，已经明显降低了需要急诊心外科解决并发症的情况［5］。从几乎4% ～6%球囊成形术年代到目前低至0.3% ～0.6%。当前常规冠状动脉支架植入的年代，早期侵入治疗已表明改进非ST抬高ACS患者的结果，特别是在那些高危患者，强调在这些患者中早期使用血管重建的重要性。伴有ST抬高心梗患者需要立即持续的犯罪血管的再通，获得危机的心肌迅速得以再灌注，以便减少心梗面积，并改善预后。

在医院没有就地心脏外科的初始PCI改善了临床效果，减少了住院时间，且优于使用溶纤维蛋白药物。当比较转运到有心脏外科医院的PCI也明显减少了入院到球囊扩张的时间。对ST段抬高心肌梗死，不管PCI是否在初始治疗或在非初始治疗中，已有文章证实对患者在无就地心外科背景下，从事PCI的校正死亡率与有心外科就地PCI设备者有可比性。但是为了达到这些结果，一个适合的PCI程序是需要的，包括适当的医院基础建设和适当培训的心脏介入医生。

1.5 血流动力学的支持应用 BCIS－Ⅰ试验曾报道高危PCI患者在PCI前随机使用主动脉球囊反搏对早期MACE事件并没有不同。但从随访5年的长期死亡率数字来看，提前使用IABP有很好的优势，但潜在机理尚不清楚［6］。在IABP－SHOCKⅡ试验中确定了对心源性休克，采用血流动力学支持的主要角色。虽然在血运重建中使用IABP与非IABP组死亡率接近，但IABP组在PCI前使用仅为13%。也就是说BCIS－Ⅰ试验有很大的局限性。

2 支架的比较与发展

2.1 支架的创新研究

2.1.1 降低血栓的支架 药物涂层支架(drug eluting stents，DES)这类支架看起来有最低的靶血管的重建。用DES与裸金属支架(bare metal stent，BMS)比较没有增加任何长期安全性的风险。事实上DES与减少心肌梗死、亚急性血栓的发生率有关，在老年患者中用DES也是安全有效的。进一步比较表明在MACE事件、靶血管衰竭、再狭窄上依维莫司支架和紫杉醇支架可有不同的结果。同时也在进行对复杂病变的不同DES的比较，IVUS分析表明3年后支架标记大部分是消失了的。支架外部弹性层的区域并不改变没有意义的弹性回缩及对血管的支撑，生物降解材料支架可以降低亚急性血栓的发生率。二代DES似乎有低的亚急性血栓的发生率。并且现在的数据支持短时期使用双联抗血小板治疗的安全性，至少在非糖尿病患者是这样的。

2.1.2 支架的发展 第一代 DES支架(Cypher、TAXUS)引起的高血栓形成事件引起了学者对DES安全性的担忧。随后出现了安全性更好的第二代DES(XIENCE V、Resolute等)，支架内血栓形成的发生率降低，也降低了死亡和心肌梗死事件的发生率。目前市场上虽有众多DES可供医生选择，但是国际上各种随机对照实验(randomized controlled trial，RCT)结果显示，不同的安全性还是存在差异的。NEXT研究认为可降解生物涂层支架疗效比起二代依维莫司支架来并不逊色。

2.2 DES的禁忌证 DES的禁忌证是预先安支架的血管不能接受新的支架，或者是无论何时预先的支架已经导致超过一次的支架内血栓。还有很多相对的禁忌证，这是要靠医生的能力及医院间的协作水平来决定是否操作的。

2.3 支架与新药和手术的研究 FINFUSE－AMI实验中，阿昔单抗在冠状动脉内应用可以减少梗死面积。血栓切除在TIMI 3级血流时有较好的生存率。阿昔单抗看起来似乎能减少梗死面积，但并不提倡常规使用。常规外科血栓切除的作用依然不确定。DES能减少再狭窄，并且新一代DES可以减少晚期急性血栓新增加风险。故尚不能证明DES比它们差。

3 介入时机及治疗方式的选择

3.1 治疗方式的选择 对于ACS的PCI治疗后再行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)会增加出血和出血再操作的高风险。新药也许能减少这些负面影响，但数据有限。几个关于DES对CABG的Meta分析和大规模试验表明，CABG比PCI后有更好的结果。而且很多心脏团队已经同意对一定的患者人群采用DES作为标准治疗。伴有单支或双支血管病变者能从DES中获益。

3.2 介入时机问题 自从研究报道对比发现，开始治疗时间的长度是有争议的。非S－T段抬高ACS进行PCI时机的研究没有形成一致性。如何在这些患者早期实行PCI?Meta分析比较了NST－ACS报告24 h内PCI(早期PCI)的临床结果与那些超过24 h PCI(延迟PCI)的结果。数据来源MEDLINE(1990—2010年)和GOOGLE SCHOLAR(谷歌学者)、摘要书册的细阅及主要的心血管会议。研究选择包括组成于死亡终点和非致命性心肌梗死者PCI后30 d的随机临床试验。

7个研究总共13 762例患者符合标准，在30 d内死亡、非致命性心梗的复合终点来看，进行早期PCI和延迟PCI相比没有显著性差异。与接受延期PCI的患者比，早期PCI在血管30 d再重建方面下降33%。但是进行早期PCI患者比延迟PCI有出血少的可能性。故其结论为NSTE－ACS患者早期PCI在30 d内并没有因早期PCI而减少死亡和非致命心梗综合终点的可能性［7］。

4 PCI不良事件

4.1 PCI后出血的问题 多年来PCI后出血的发生率已下降了20%，这大部分是由于抗血栓策略的改变，以及GPⅡb/Ⅲa使用的减少和比伐卢定使用的增加。对比以前的研究，血管闭合装置的普遍应用也减少了出血的发生。

4.2 DES的少见并发症

4.2.1 支架断裂 尽管DES有明显的胜过球囊成型和BMS治疗的优势，但依然存在与DES相关的并发症。难以解释的安放支架后出现的无复流，其支架断裂的可能性是被不断关注的，其真实的发病率尚不能确定。但在近年的病理研究中，发现有29%的发生病例。

4.2.2 冠状动脉瘤 另一个并发症是大多数人没意识到的冠状动脉瘤。一个血管造影随访研究发现，在DES治疗患者中，发生率为1.3%。但是其他人认为这个数字是低于报道的［6］。这两个现象与再狭窄、ST段抬高和血栓相关。支架植入应确保长期抗血小板治疗，不管双重或三重抗血小板治疗都是有优势的。

5 PCI与CABG的选择

5.1 左主干病变 尽管采取了许多努力去证实与DES的PCI不亚于CABG。当前在心肌血管重建的指南依然推荐CABG作为最恰当的血管重建策略。在705个左主干病变患者中，CABG血管重建率较低，但其外科并发症的发生率较高。近年来发表的PRECDMBAT试验是唯一单对左主干的试验。主要终点试验是死亡率、心肌缺血的加重。结果在2年的观察中，DES的PCI并不低于CABG。但是，这个试验受制于扩展的方法的缺陷，所有有效的数据依然有限。

5.2 左前降支病变 心脏血管再重建的当前指南提示:在患者伴有左前降支病变者，CABG应优于PCI选择。这个提示由对比PCI的BMS与CABG研究的历史数据而支持。对比PCI的BMS与CABG比较的8个试验的Meta分析显示出CABG与降低再发心绞痛的发生率有关。与再次血管重建和主要不利的心脏事件或脑血管事件相关，近期Meta分析有相似发现。

近来ARTSI－Ⅱ的数据表明:DES和CABG有相似的卒中、心肌梗死和死亡率，但DES一直有明显增加血管再重建的趋势，所以CABG对前降支病变都应当维持标准治疗。

5.3 多支血管病变

5.3.1 选择方法的讨论 PCI对CABG在治疗多支血管病变方面，多年来一直是讨论的主题。近来在改进抗血小板治疗和围手术期的监护下所做的一些临床试验的Meta分析，比较了BMS对CABG表明PCI有相似的心肌梗死和死亡率，但再次血管重建明显增高。另一组试验也进一步表明PCI与心脏不停跳小切口CABG比较PCI组增加了心绞痛和血管重建的发生率。而且SYNTAX试验确定了CABG于多支血管病变仍然是标准的治疗。但在其亚组分析SYNTAX评分＜23，低复杂病变组得到了相似的结果，提示低复杂病变者从事PCI可以获得满意的结果。

5.3.2 糖尿病患者的选择 患有糖尿病的患者CABG比PCI治疗后有更好的结果。DES的进步和抗血小板的改善也被证明PCI比以前有更好的结果，但SYNTAX试验持续显示出CABG有更明显结果。

一个大规模研究证实，专家应当提升他们的临床判断力，从未修正的PCI和CABG的心肌梗死和死亡率来看，当前促使决定的过程，决定PCI或CABG治疗对有一定的指征的患者来说都是适宜的。美国学者Farkouh等完成的FRDDEOM实验发现，与PCI药物洗脱支架相比，糖尿病合并多支血管病变患CABG能明显降低死亡、心肌梗死和卒中的风险。

6 实行PCI有争论的研究

6.1 小血管介入问题 小血管PCI是由于进入目标病变的技术困难，增加主要血管副作用的危险和支架内再狭窄而需要再次血管重建［8］。这种病变的常规管理是药物涂层支架的植入，而且这些只有部分血管变细的问题。作为答复，几个医疗设备公司为了小冠状动脉血管的PCI而竞争性产生新技术。导管上支架系统、药物涂层球囊(包括小结构球囊)、内皮前体细胞附着支架、生物降解系统等多处创新。到今天为止，血管在实践中证明有其发生的合理改变，一些新技术还没有被充分验证。但是冠状动脉小血管病变是不断增加的常见问题，参考血管直径＜3.0 mm的病变PCI可能会不断增加，特别是增加在糖尿病后的普遍性观察中。增加直接在导管上自我膨胀的生物可降解药物涂层支架，可能是潜在的激动人心的发展方向。

6.2 临界病变—生理损伤评估指导 流行病学调查发现，在急性冠状动脉综合征患者中，60% ～70%的患者基础病变的狭窄程度处于30%～70%。因此临界病变的治疗受到越来越多的重视。冠状动脉造影由于是管腔二维投像，所以无法反映斑块的真实体积和结构，无法预测哪些斑块会发生破裂并继发血栓形成而导致急性冠状动脉综合征。临床上如何把握临界病变介入治疗的适应证是具有挑战性的。IVUS对血管壁的穿透性较强，对斑块负荷能给予较精确的评价。一些临床数据支持血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)检查能够反映冠状动脉狭窄病变的流量储备。这些检查在临界病变治疗策略的制定中有一定的指导意义。但应有耗材的进一步改进。

6.3 分叉病变术式研究 处理分叉病变的策略是根据病变形态和全身情况而定。目前处理分叉病变的方法很多，包括必要时支架术(provisional stenting)、T型支架术、裤裙型支架术(culotte)、V支架式、支架挤压术(crush)等。而DK－CRUSK是由我国介入专家陈绍良教授根据crush术改良而来的处理分叉病变的新术式。DK－CRUSK－Ⅲ是首个头对头比较 DKCRUSK和culotte术式处理冠心病分叉病变的随机对照研究。1年后随访比较，culotte组的事件发生率明显增高(16.3%vs 6.2%，P ＜0.01)。提示 DK －CRUSK术式优于传统CULOTTE术式。

7 药物与PCI的问题

7.1 介入与抗血小板

7.1.1 PCI前早期应用氯吡格雷 对计划进行PCI的急性冠状动脉综合征和稳定型冠心病患者推荐早期使用氯吡格雷。但是，是否使用氯吡格雷早期治疗后行PCI的相关阳性临床结果还没有建立。为了诊断PCI后死亡率和主要出血，在早期使用氯吡格雷和未早期使用者进行比较。研究报告临床数据包括死亡率和主要出血。在确定的392篇文章中，15篇出版在2001—2012年，其中包括标准的6个随机对照试验、2篇观察分析、7篇观察研究、2个观察者独立提取数据使用随机模式。PCI或导管介入前，确定使用氯吡格雷。主要分析是用随机对照试验和观察研究预先设定亚组和氯吡格雷负荷剂量，主要效果和安全重点是全因死亡率和主要出血。次要终点包括主要心血管事件。分析结果表明:氯吡格雷提前治疗并没有与减少死亡率相关。但与降低心血管事件相关，与总的主要出血事件没有显著相关。所以计划PCI的患者中氯吡格雷提前治疗与降低死亡率的风险不相关，但与降低主要冠状动脉事件相关［9］。

7.1.2 床旁血小板监测 抗血小板治疗产生的药物抵抗，降低了原有药物剂量的疗效。所以不少人认为:在围PCI期进行床旁血小板功能监测，而把握药物剂量，使抗血小板作用有效。但法国学者Montalescot等进行的ARCTIC实验结果显示，与使用标准的抗血小板治疗相比，DES植入术后根据床旁监测血小板功能调整药物治疗强度未显著改变患者的临床转归。

7.2 他汀应用意见 在介入前预先用他汀治疗，负荷剂量始终能稳定心绞痛和急性冠状动脉综合征。但有些研究有相反结果。大多数试验是减少MACE等事件，但伴有多种因素。有些试验认为并不影响这些预期的结果。综合认为，PCI患者的他汀治疗在早期和长期随访中有明显降低死亡率的优势。但目前PCI早期使用不能作为常规治疗策略，仍需大规模随机对照试验证实［10］。

7.3 造影剂对急性肾脏损害［1］对比剂可明显增加短期、长期肾病的发生率，与死亡率相关，使用各种措施以限制其发生，包括碳酸氢钠的使用。也许，限制对比剂剂量，以左室舒张压力测量的数据和体质量来指导补充合适的液体量，是预防对比剂肾病的最有效策略。

［1］Simon RR.The Year in Cardiology 2012:coronary intervention［J］.European Hear Journal，2013，34:338 －340.

［2］Blankenship JC，Marshall JJ，Pinto DS，et al.Effect of percutaneous coronary intervention on quality of Life:A consensus statement from the society for cardiovascular angiography and interventions［J］. Catheterization and Cardiovascular Interventions，2013，81(2):243 －259.

［3］Juni RP，Duckers HJ，Vanhoutte PM，et al.Oxidative stress and pathological changes after coronary artery interventions［J］.JAm Coll Cardiol，2013，61(14):1471 －1481.

［4］Bawamia B，Mehran R，QIU Weiliang，et al.Risk scores in acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention:a review［J］.Am Heart J，2013，165(4):441－450.

［5］Oqueli E.Current state of the performance of percutaneous coronary intervention in centres without on－site cardiac surgery［J］.Intern Med J，2012，42(Suppl 5):58 － 67.

［6］Head SJ，Bogers AJ，Kappetein AP.Drug － eluting stent implantation for coronary artery disease:current stents and a comparison with bypass surgery［J］.Curr Opin Pharmacol，2012，12(2):147－154.

［7］Rajpurohit N，Garg N，Garg R，et al.Early versus delayed percutaneous coronary intervention for patients with non－ST segment elevation acute coronary syndrome:a meta－analysis of randomized controlled clinical trials［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2013，81(2):223－231.

［8］Bromage DI，Lim JC，Ramcharitar S.New technologies aimed at percutaneous intervention in the small coronary artery［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2012，10(4):441 －455.

［9］Bellemain － Appaix A，O’connor SA，Silvain J，et al.Association of clopidogrel pretreatment with mortality，cardiovascular events，and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta－analysis［J］.JAMA，2012，308(23):2507－2516.

［10］LUO Jun，XU Li，YU Tianzheng，et al.Effect of statins therapy prior to percutaneous coronary intervention［J］.J Interv Cardiol，2012，25(2):156 －162.