替罗非班在急性冠状动脉综合征介入治疗中的应用研究

曹洪垒　任长杰

（1、山东省医学科学院，山东　济南　250200；

2、济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东　济南　250200；

3、山东省济宁市第一人民医院，山东济宁，272000）

替罗非班在急性冠状动脉综合征介入治疗中的应用研究

曹洪垒1、2任长杰3

（1、山东省医学科学院，山东济南250200；

2、济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南250200；

3、山东省济宁市第一人民医院，山东济宁，272000）

【摘要】本文对替罗非班在急性冠状动脉综合征介入治疗中的应用进行分析，首先对替罗非班的药理特征进行阐述，然后提出了其在临床中不同情况下的应用、与其他抗凝剂联用的剂量以及应用指南概况和缺陷，为临床应用提供一定参考。

【关键词】替罗非班；急性冠状动脉综合征；介入治疗

急性冠脉综合征（ACS）是指冠状动脉内不稳定的动脉粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征。换句话说，是指急性缺血引起的一组临床症状，包括ST段抬高心肌梗塞、非ST段抬高心肌梗塞和不稳定心绞痛。ACS发生严重会导致心肌坏死、心力衰竭、猝死。而目前临床医学上的治疗主要是进行血运重建，恢复冠状动脉的血流，增加心肌的灌注。近年来，ACS发病率上升，已经成为一种常见的疾病，医学界加大了ACS病理的研究。

1　替罗非班药理特征概述

盐酸替罗非班氯化钠注射液是国内唯一的小分子GPTTb/IIIa受体拮抗剂，属于国家二类新药，自2004年8月批准上市，具有特异性、可逆性、药物不良反应小等优点。GPTTb/IIIa受体拮抗剂是治疗心血管疾病的重要药物，通过竞争性的占据GPTTb/ IIIa受体，组织纤维蛋白与受体的结合，从而抑制血小板聚集。

大量临床实践证明，GPTTb/IIIa受体拮抗剂可以降低ACS患者的死亡率和心血管不良事件发生率。同时，替罗非班使用中容易出现出血、恶心、头痛、发热、过敏等不良反应。出血是最常见的不良反应，通常是渗出和轻度渗出，严重出血比较少，主要有：颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血等。因此，替罗非班与其他影响止血药物的联合使用时要相当谨慎，而与溶栓药物联合使用的安全性还没有相关标准。在治疗期间必须实时监测患者有无潜在出血，当出血需要治疗时，要考虑是否停用替罗非班，也要考虑是否需要输血。一般来说，患者的肾功能和基础状态下的血小板计数正常，只需要停用替罗非班4-8小时，血小板功能就可恢复正常。当出现逆转出血状况时，除了输血小板还应补充含纤维蛋白原的血浆。当输血有不利影响时，应严格控制输血的适应症，即出血导致血流动力学异常或是贫血。当血流动力学稳定、红细胞压积＞25%时，可以暂不输血。

在替罗非班治疗急性冠状动脉综合征上，国内外多是小规模临床研究或是回顾性的分析结果，因此，替罗非班的临床疗效研究还有待进一步考证，尤其是在剂量、联合用药上还有待进一步研究。在安全性研究上，虽然说应用替罗非班治疗30天后联合事件的发生率有所降低，但是出血现象增加了，所以说，其安全性还有待研究。而且，应用指南上也未明确提出替罗非班的应用价值，剂量、时机和途径都还需要进一步研究。

2　ACS中替罗非班的临床应用分析

2.1替罗非班的早期应用

ELISA研究曾经进行了这样一个试验：将220例UPA患者随机分成两组，一组是不应用替罗非班进行的早期（6小时以内）介入治疗，一组是应用替罗非班进行的晚期（24-48小时）介入治疗。实验结果表明：晚期治疗组患者的梗死相关血管前向血流更好，心肌酶升高浓度更低。后来，ELISA又将328例非ST段抬高的ACS患者随机分成两组：ASA+氯吡格雷、ASA+氯吡格雷+替罗非班。两组患者均进行冠脉造影，并给部分患者进行PCI干预。研究结果表明：1、在酶学梗死面积上两组没有显著差异，但是三联用药组呈现下降趋势，这可能是因为实验例数不具有代表性或是例数太少。2、三联用药患者更容易出现TIMI血流3级，治疗30天时，三联用药患者中有46%出现了心肌梗死，而两联用药患者出现心肌梗死的概率是56%，该结果具有显著意义（P＜0.05）。3、三联用药患者的出血症状没有明显提高。

TIGER-PA研究将100例接受急诊PCI治疗的STEMI患者随机分成两组，早期使用组50例，在急诊开始就使用替罗非班治疗，注射替罗非班到行PCI治疗的时间在19-45min之间，平均时间为33min；晚期使用组50例，在导管时应用替罗非班。急诊造影结果表明：1、早期使用组的干预前血流TIMI3级比率、TMPG3级比率和CTFC数都优于晚期使用组，结果具有显著性（P＜0.05）。手术后，两组的TIMI3级比率均达到了92%，虽然说晚期使用组花费了更长的治疗时间，但是也取得了同样的治疗效果。2、治疗30天后，两组发生的心血管事件对比不具有显著意义（P＞0.05）。

ON-TIME研究将507例STEMI患者作为研究对象，随机分成两组：早期治疗组和晚期治疗组。早期治疗组251例，在入院前就使用替罗非班；晚期治疗组256例，在导管室使用替罗非班。研究结果如下：1、早期治疗组术前TIMI3级血流获得率为19%，晚期治疗组为15%，P＞0.05，不具有显著性。2、早期治疗组术前的TIMI2-3级比率为43%，而晚期治疗组为34%，P＜0.05，具有显著差异。3、早期治疗组的血栓比率为60%，晚期治疗组为73%，P＜0.05，具有显著差异。4、早期治疗组术后的TIMI3级比率和BMG3级比率分别为90%、51%，而晚期治疗组术后的TIMI3级比率和BMG3级比率分别为91%、53%，P均＞0.05，二者不具有差异性。5、治疗30天后，早期治疗组联合事件发生率为8.6%，而晚期治疗组为4.4%，治疗1年后的联合事件发生率均为7%，P＞0.05，二者也不具有显著差异。

2.2替罗非班的大剂量应用

最早进行替罗非班在冠心病介入治疗的大规模临床研究的是RESTORE，后来进行的PCI临床治疗和实验研究中也多借用RESTORE研究的剂量标准：在3min内静推替罗非班10μg/kg，然后在持续静滴36个小时，速度为0.15μg/min。

COMPARE研究将70例ACS患者分成三组：替罗非班组、阿昔单抗组和依替巴肽组，替罗非班组患者使用RESTORE剂量。研究结果表明：使用药物后的15-30min之间，替罗非班组患者的ADP诱导血小板聚集的抑制率明显低于阿昔单抗组。TARGET研究则表明，高危ACS患者使用阿昔单抗的疗效要优于替罗非班，但是治疗一年后，两组疗效就不具有显著差异了。以上两个研究都表明：RESTORE的替罗非班用药剂量还存在一些问题，有人认为用量过低，应在原基础上增加1-1.5倍剂量。ADVANCE研究表明：大剂量替罗非班用药是安全的，它能有效缓解高危PCI患者的再发缺血症状。

后来，TENACITY进行了替罗非班大剂量临床研究：将383例高危PCI患者随机分成两组：阿昔单抗组和高剂量替罗非班组。结果表明：治疗30天后，阿昔单抗组联合事件发生率为9.2%，而高剂量替罗非班组为7.5%，P＞0.05，不具有显著差异，但是很明显，使用高剂量替罗非班的疗效不低于阿昔单抗。

2.3在溶栓治疗中的应用

墨西哥临床中心将144例急性心肌梗死患者作为研究对象，分析了阿替普酶与替罗非班联合阿替普酶的疗效。研究结果显示：治疗30天后，联合组的事件发生率明显低于阿替普酶组，在出血现象上，两组没有明显差异。FAST研究也曾做过类似的研究，进行的是替奈普酶与替罗非班联合小剂量替奈普酶的疗效研究，研究结果与上述临床实验结果基本一致。

国内外临床研究表明，血小板GPTTb/IIIa受体拮抗剂能降低治疗后期联合事件的发生率，但是在出血以及并发症的治疗上，各家研究结果不一致，还有待进一步研究。而剂量-疗效、替罗非班与不同药物的联合使用等还存在很大争议，还需要进一步研究。

2.4STEMI急诊PCI中的应用

STRATEGY将175例STEMI急诊患者作为研究对象，随机将其分成两组，一组采用替罗非班+雷帕霉素洗脱支架，例数为87；另一组进行阿昔单抗+裸金属支架，例数为88。术后30天，两组联合事件发生率不具有显著差异，术后8个月的联合事件发生率也不具有显著差异。在靶病变和靶血管重建率上，替罗非班组低于阿昔单抗组，这表示，在STEMI急诊治疗中，应用替罗非班可以获得与阿昔单抗类似的效果。

2.5在NSTEACS中的应用

PRISM-PLUS在高危NSTEACS患者研究上表明，应用阿司匹林+肝素+替罗非班静滴能取得良好疗效，可以大大降低联合事件发生率，但是严重出血现象也增加了。RESTORE进行的临床实验表明，手术后的2天和7天，替罗非班组发生的联合事件比安慰剂组少38%和27%，P＜0.05，具有显著差异。

3　替罗非班与抗凝药物联用时的剂量

替罗非班与抗凝药物联用上，ACCP2007年抗栓指南指出：在PCI手术中联用替罗非班时的UFH剂量为50-70IU/kg，ACT值＞200s；不联用替罗非班时，UFH的ACT值在250-300s之间。

替罗非班治疗最常见的不良反应时出血，一般在用药早期出现，研究表明，替罗非班组血小板减少症的发生率明显低于阿昔单抗组。PRISM实验表明，替罗非班组颅内出血和心包填塞的概率为4.4%，而肝素组基本一致。RESTORE实验表明：替罗非班组和肝素组引发的出血症状不具有显著差异。

4　应用指南概况及存在的缺陷

4.1应用指南概况

目前使用的应用指南主要有三个：ACC/ AHA2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2005年的PCI指南。三个指南各有千秋，从不同方面阐述了治疗急性冠状动脉综合征的介入治疗。PCI指南提出，应尽早应用阿昔单抗，考虑应用替罗非班替代埃替巴肽。ESC2007年的UA/NSTEMI指南明确提出中高危患者治疗上，应在初期治疗中使用替罗非班。

4.2存在的缺陷

发病超过12小时候没有胸痛等症状的ATEMI患者以及发病不超过12小时且未进行再灌注治疗的患者药物治疗上，指南还没有提出最佳药物治疗方案。而NSTEMI患者治疗上，如果没有进行早期侵入治疗，指南也未提出发病后的药物治疗方案。

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